Bevacizumab-associated mesenchymal expansion in paediatric high-grade glioma is accompanied by intercellular VEGFA – AXL coupling
यह अध्ययन एक अनुदैर्ध्य बाल चिकित्सा उच्च-श्रेणी के ग्लियोमा एकल-केंद्रक एटलस का पुनर्संलेषण करता है ताकि यह प्रकट किया जा सके कि बेवाकिज़ुमैब उपचार बेवाकिज़ुमैब-रहित एनआरपी1 (NRP1) रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ एक गैर-कैनोनिकल, हाइपोक्सिया-स्वतंत्र इंटरसेलुलर VEGFA–AXL अक्ष के माध्यम से माइलॉयड ध्रुवीकरण के साथ युग्मित एक विशिष्ट मेसेनकाइमल विस्तार को संचालित करता है।
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कैंसर को अक्सर एक एकल, एकसमान दुश्मन के रूप में देखा जाता है, लेकिन एक ट्यूमर के भीतर, कोशिकाएं लगातार अपनी पहचान बदल रही होती हैं। कुछ कोशिकाएं उस ऊतक (tissue) की तरह व्यवहार करती हैं जहाँ से वे आई हैं, जबकि अन्य एक अधिक आक्रामक, निशान जैसी अवस्था में बदल जाती हैं जिसे 'मेसेनकाइमल स्टेट' (mesenchymal state) कहा जाता है। यह बदलाव खतरनाक है क्योंकि यह अक्सर कैंसर को इलाज के लिए कठिन बना देता है। डॉक्टरों ने लंबे समय से ट्यूमर की रक्त आपूर्ति को कम करने के लिए बेवाकिजुमैब (bevacizumab) नामक दवा का उपयोग किया है, इस उम्मीद में कि इससे उनकी वृद्धि रुक जाएगी। यह दवा एक विशिष्ट प्रोटीन को ब्लॉक करके काम करती है जो रक्त वाहिकाओं को बढ़ने का निर्देश देता है। हालांकि, कई रोगियों में, ट्यूमर अंततः वापस आ जाता है, और वैज्ञानिकों को संदेह था कि कैंसर कोशिकाएं रक्त की कमी के प्रति अनुकूलित होने के लिए इस कठोर, निशान जैसी अवस्था में बदलकर खुद को ढाल रही होंगी। प्रश्न यह बना हुआ था: क्या बच्चों में आक्रामक ब्रेन ट्यूमर में वास्तव में यह बदलाव होता है, और यदि हाँ, तो इसे क्या ट्रिगर करता है?
वर्जीनिया सावोवा का एक नया अध्ययन उच्च-ग्रेड ग्लियोमा (high-grade glioma), जो मस्तिष्क कैंसर का एक गंभीर प्रकार है, के हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं के जेनेटिक ब्लूप्रिंट की जांच करके इस रहस्य की गहराई में जाता है। शोधकर्ताओं ने विभिन्न समयों पर लिए गए नमूनों का अध्ययन किया: जब वे पहली बार निदान किए गए थे, जब कैंसर वापस आया था, और कुछ मामलों में, जब मरीजों की मृत्यु हो गई थी। समय के साथ इन स्नैपशॉट्स की तुलना करके, वे देख सके कि विभिन्न उपचार प्राप्त करते समय ट्यूमर की कोशिकाएं कैसे बदलीं। अध्ययन विशेष रूप से उन रोगियों पर केंद्रित था जिन्होंने बेवाकिजुमैब प्राप्त किया था, कभी-कभी इम्यून सिस्टम को बढ़ावा देने वाले दूसरे प्रकार के उपचार के साथ, यह देखने के लिए कि क्या दवा कैंसर कोशिकाओं को उनके स्वभाव को बदलने के लिए प्रेरित कर रही है।
विश्लेषण ने एक स्पष्ट पैटर्न प्रकट किया जिसे पिछले व्यापक अध्ययनों में छोड़ दिया गया था। जब शोधकर्ताओं ने विशिष्ट प्रकार की कोशिकाओं पर बारीकी से नज़र डाली, तो उन्होंने पाया कि आक्रामक, निशान जैसी अवस्था केवल यादृच्छिक (randomly) रूप से प्रकट नहीं हुई। इसके बजाय, यह उन रोगियों में काफी बढ़ गई जिन्होंने बेवाकिजुमैब प्राप्त किया था। वास्तव में, एक रोगी को जितनी अधिक दवा दी गई, ट्यूमर उतना ही इस प्रतिरोधी अवस्था की ओर स्थानांतरित हुआ। इसका प्रभाव उन रोगियों में सबसे नाटकीय था जिन्होंने बेवाकिजुमैब के साथ इम्यून-बूस्टिंग दवाएं प्राप्त की थीं, जहाँ इन कठिन कोशिकाओं का अनुपात एक छोटे अंश से बढ़कर ट्यूमर का लगभग चालीस प्रतिशत हो गया। इसके विपरीत, जिन रोगियों ने बेवाकिजुमैब नहीं लिया था, उनमें यह आक्रामक कोशिका प्रकार सिकुड़ गया या स्थिर रहा। यह सुझाव देता है कि ट्यूमर को भूखा मारने के उद्देश्य से किया गया उपचार अनजाने में सबसे खतरनाक कोशिकाओं को वर्चस्व जमाने के लिए प्रोत्साहित कर रहा है।
यह समझने के लिए कि यह कैसे होता है, शोधकर्ताओं ने कैंसर कोशिकाओं की यात्रा का मानचित्रण किया। उन्होंने पाया कि ट्यूमर सीधे सामान्य अवस्था से आक्रामक अवस्था में नहीं कूदता है। इसके बजाय, एक विशिष्ट मध्यवर्ती चरण (intermediate step) है, एक अलग प्रकार की कोशिका जो एक सेतु (bridge) के रूप में कार्य करती है। यह ब्रिज सेल ट्यूमर के जेनेटिक परिदृश्य में आक्रामक अवस्था के ठीक बगल में स्थित है। अध्ययन में पाया गया कि यह ब्रिज सेल ही वह है जिसे उपचार जारी रहने के साथ उपभोग किया जा रहा है या रूपांतरित किया जा रहा है। यह ऐसा है जैसे उपचार कोशिकाओं को एक विशिष्ट दरवाजे के माध्यम से धकेल रहा है जो सीधे कैंसर के सबसे प्रतिरोधी संस्करण की ओर ले जाता है।
कहानी केवल कैंसर कोशिकाओं तक ही सीमित नहीं है। अध्ययन में ट्यूमर के भीतर रहने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells) का भी अध्ययन किया गया, विशेष रूप से मैक्रोफेज (macrophages), जो श्वेत रक्त कोशिकाओं का एक प्रकार हैं जो आमतौर पर संक्रमण से लड़ने में मदद करते हैं। बेवाकिजुमैब से उपचारित रोगियों में, इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने अपनी पहचान बदल ली, वे मस्तिष्क की निवासी कोशिका के प्रकार से बदलकर उस रूप में परिवर्तित हो गईं जो आमतौर पर अस्थि मज्जा (bone marrow) से आती हैं। महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने इन नई प्रतिरक्षा कोशिकाओं की संख्या और आक्रामक कैंसर कोशिकाओं के बीच एक गहरा संबंध पाया। जहाँ अस्थि मज्जा से उत्पन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं की संख्या अधिक थी, वहाँ आक्रामक कैंसर कोशिकाएं भी अधिक थीं।
शोधकर्ताओं ने फिर यह जांचा कि ये दो समूह एक-दूसरे से कैसे बात कर रहे होंगे। उन्होंने दो विशिष्ट प्रोटीनों से जुड़े एक चौंकाने वाले संबंध का पता लगाया: एक जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है और दूसरा जो कैंसर कोशिकाओं की सतह पर पाया जाता है। प्रतिरक्षा कोशिकाएं एक सिग्नल प्रोटीन भेज रही थीं, जबकि कैंसर कोशिकाएं उसे पकड़ने के लिए एक मिलान करने वाला रिसेप्टर प्रदर्शित कर रही थीं। यह संबंध इतना मजबूत था कि यह विभिन्न रोगियों में लगभग पूरी तरह से सिंक्रोनाइज़ (synchronized) प्रतीत हुआ। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने इस संचार के सबसे स्पष्ट तरीके को खारिज कर दिया कि यह आमतौर पर कैसे होता है। मानक रिसेप्टर्स, जो आमतौर पर इस सिग्नल को पकड़ते हैं, कोशिकाएं में लगभग पूरी तरह से अनुपस्थित थे। इसके बजाय, कैंसर कोशिकाएं एक अलग, कम सामान्य रिसेप्टर का उपयोग कर रही थीं जिसे बेवाकिजुमैब दवा ब्लॉक नहीं करती है। इसका मतलब है कि कैंसर कोशिकाओं ने उस सिग्नल को प्राप्त करने के लिए एक 'बैकडोर' ढूंढ लिया जिसकी उन्हें जीवित रहने और बढ़ने के लिए आवश्यकता थी, जिससे वे दवा के इच्छित अवरोध को दरकिनार कर सकीं।
अध्ययन ने अन्य संभावित संकेतों की भी जांच की, जैसे कि अन्य प्रोटीन जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती करने के लिए जाने जाते हैं। हालांकि इनमें से कुछ संकेत मौजूद थे, शोधकर्ता उनके प्रभावों को इम्यून-बूस्टिंग दवाओं से अलग नहीं कर सके, जिससे उनकी सटीक भूमिका अस्पष्ट रह गई। जो स्पष्ट है वह यह है कि बेवाकिजुमैब दवा प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बदलाव को प्रोत्साहित करने के एक विशिष्ट क्रम से जुड़ी है, जो बदले में एक विशिष्ट, अत्यधिक प्रतिरोधी प्रकार की कैंसर कोशिका के विकास का समर्थन करती प्रतीत होती है। शोधकर्ताओं को इस बात का प्रमाण नहीं मिला कि दवा सामान्य मार्गों के माध्यम से काम करती है या अन्य सामान्य संकेत मुख्य चालक हैं।
यह कार्य एक विस्तृत मानचित्र प्रदान करता है कि कैसे एक बच्चे का मस्तिष्क ट्यूमर उपचार के प्रति अनुकूलित होता है। यह दिखाता है कि कैंसर एक स्थिर द्रव्यमान (static mass) नहीं है बल्कि एक गतिशील प्रणाली है जहाँ कोशिकाएं दबाव के जवाब में अपनी भूमिकाएँ बदलती हैं। निष्कर्ष बताते हैं कि वर्तमान उपचार रणनीति उन्हीं कोशिकाओं को चुन रही है जिन्हें वह मारने की कोशिश कर रही है, एक ऐसा वातावरण बनाकर जहाँ वे फल-फूल सकें। शोधकर्ता बताते हैं कि वह प्रोटीन जिसका उपयोग कैंसर कोशिकाएं सिग्नल प्राप्त करने के लिए करती हैं, एक आशाजनक लक्ष्य है, क्योंकि यह इस उत्तरजीविता तंत्र की कुंजी है। हालाँकि, वे चेतावनी भी देते हैं कि डेटा रोगियों की एक छोटी संख्या से आता है और प्रतिरक्षा कोशिकाओं तथा कैंसर कोशिकाओं के बीच का संबंध जटिल है। यह अध्ययन कोई नया इलाज पेश नहीं करता है, बल्कि यह समस्या का एक स्पष्ट दृश्य प्रदान करता है, जो बिल्कुल दिखाता है कि कैंसर कोशिकाएं कहाँ छिपी हुई हैं और जीवित रहने के लिए अपने परिवेश के साथ कैसे संवाद कर रही हैं।
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