Bevacizumab-associated mesenchymal expansion in paediatric high-grade glioma is accompanied by intercellular VEGFA – AXL coupling
본 연구는 종단적 소아 고등급 신경교종 단일 핵 아틀라스를 재분석하여, 베바시주맙 치료가 베바시주맙이 결합하지 않는 NRP1 수용체를 매개로 하는 비정형적이고 저산소 상태와 무관한 세포 간 VEGFA–AXL 축을 통해 골수구 분극화와 결합된 특이적인 중간엽 확장을 유도한다는 것을 밝혀냈다.
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암은 흔히 단일하고 균일한 적이라고 생각되곤 하지만, 종양 내부에서 세포들은 끊임없이 그 정체성을 바꿉니다. 어떤 세포들은 원래 왔던 조직처럼 행동하는 반면, 다른 세포들은 '메센키말(mesenchymal)' 상태라고 알려진 더 공격적이고 흉터 같은 형태로 변형됩니다. 이러한 변화는 암을 치료하기 더 어렵게 만들기 때문에 위험합니다. 의사들은 종양의 성장을 막기 위해 혈관 공급을 차단하고자 베바시주맙(bevacizumab)이라는 약물을 오랫동안 사용해 왔습니다. 이 약물은 혈관 성장을 지시하는 특정 단백질을 차단함으로써 작용합니다. 그러나 많은 환자에게서 종양은 결국 다시 나타나며, 과학자들은 암세포가 혈액 부족에 적응하기 위해 이 더 강인한 흉터 같은 상태로 전환되는 것일 수 있다고 의심해 왔습니다. 문제는 과연 이러한 전환이 소아의 공격적인 뇌종양에서도 실제로 일어나는지, 만약 그렇다면 무엇이 이를 유발하는가 하는 점이었습니다.
버지니아 사보바(Virginia Savova)의 새로운 연구는 고등급 신경교종(high-grade glioma)이라는 심각한 유형의 뇌암을 가진 아이들의 수천 개 개별 세포의 유전적 청사진을 조사함으로써 이 미스터리를 깊이 파고듭니다. 연구진은 진단 당시, 암이 재발했을 때, 그리고 일부 사례에서는 환자가 사망한 후의 시점에서 채취한 샘플을 검토했습니다. 이 시점별 스냅샷을 비교함으로써, 그들은 환자들이 다양한 치료를 받는 동안 종양 세포가 어떻게 변화하는지 관찰할 수 있었습니다. 연구는 특히 베바시주맙을 투여받은 환자들을 대상으로 했으며, 때로는 면역 체계를 강화하는 다른 유형의 치료법과 병행된 경우를 포함하여, 이 약물이 암세포의 본질을 변화시키는 동력이 되는지를 확인하고자 했습니다.
분석 결과, 이전의 더 광범위한 연구들에서는 놓쳤던 명확한 패턴이 드러났습니다. 연구진이 존재하는 특정 세포 유형들을 면밀히 조사했을 때, 공격적인 흉터 형태의 상태가 단순히 무작위로 나타나는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 베바시주맙을 투여받은 환자들에게서 이 상태가 유의미하게 확장되었습니다. 사실, 환자가 이 약물을 더 많이 투여받을수록 종양은 이 저항성 상태로 더 많이 이동했습니다. 이 효과는 베바시주맙을 면역 강화제와 함께 투여받은 환자들에게서 가장 극적으로 나타났는데, 이때 이 강인한 세포의 비율은 작은 분율에서 거의 40%까지 급증했습니다. 반면, 베바시주맙을 받지 않은 환자들은 이러한 공격적인 세포 유형이 줄어들거나 그대로 유지되었습니다. 이는 종양을 굶기려 했던 치료법이 의도치 않게 가장 위험한 세포들이 장악하도록 부추기고 있을 수 있음을 시사합니다.
이 과정이 어떻게 일어나는지 이해하기 위해, 연구진은 암세포의 여정을 지도화했습니다. 그들은 종양이 정상적인 상태에서 공격적인 상태로 곧장 뛰어넘는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 가교 역할을 하는 뚜렷한 유형의 세포인 특정 중간 단계가 존재합니다. 이 가교 세포는 종양의 유전적 풍경에서 공격적인 상태 바로 옆에 위치합니다. 연구진은 치료가 계속됨에 따라 이 가교 세포가 공격적인 형태로 소비되거나 변형된다는 것을 발견했습니다. 마치 치료가 세포들을 가장 저항력이 강한 버전의 암으로 직접 연결되는 특정 문으로 밀어 넣는 것과 같습니다.
이야기는 암세포만으로 끝나지 않습니다. 연구진은 종양 내부에 살고 있는 면역 세포, 구체적으로는 보통 감염과 싸우는 데 도움을 주는 백혈구의 일종인 대식세포(macrophages)를 조사했습니다. 베바시주맙 치료를 받은 환자들에게서 이 면역 세포들은 그 정체성을 바꾸어, 본래의 뇌 상주 세포 유형에서 골수로부터 주로 유입되는 형태로 전환되었습니다. 결정적으로, 연구진은 이 새로운 면역 세포의 수와 공격적인 암세포의 수 사이에 긴밀한 연결 고리가 있음을 발견했습니다. 골수 유래 면역 세포가 더 많은 곳에는 더 많은 공격적인 암세포가 있었습니다.
연구진은 그다음으로 이 두 그룹의 세포가 어떻게 서로 대화하는지 조사했습니다. 그들은 두 가지 특정 단백질과 관련된 놀라운 연결을 발견했는데, 하나는 면역 세포에 의해 생성되는 것이고 다른 하나는 암세포 표면에 존재하는 것입니다. 면역 세포는 신호 단백질을 보내고 있었고, 암세포는 그것을 잡기 위한 일치하는 수용체를 보여주고 있었습니다. 이 연결은 매우 강력하여 서로 다른 환자들 사이에서도 거의 완벽하게 동기화되어 있는 것처럼 보였습니다. 그러나 연구진은 이 신호가 통상적으로 전달되는 가장 일반적인 방식은 배제했습니다. 이 신호를 잡는 데 전형적으로 쓰이는 표준 수용체들은 세포에서 거의 완전히 결여되어 있었습니다. 대신, 암세포들은 약물인 베바시주맙이 차단하지 못하는 다른, 덜 흔한 수용체를 사용하여 신호를 받는 뒷문을 이용하고 있었습니다. 이는 암세포가 생존과 성장에 필요한 신호를 받기 위해 우회로를 찾아냈으며, 약물의 의도된 차단을 우회했음을 의미합니다.
연구진은 면역 세포를 모집하는 것으로 알려진 다른 단백질들과 같은, 변화를 유도할 수 있는 다른 잠재적 신호들도 조사했습니다. 일부 신호들은 존재했지만, 연구진은 그 효과를 면역 강화제의 효과와 분리해낼 수 없었기에 그 정확한 역할은 불분명한 상태로 남았습니다. 분명한 것은 베바시주맙이라는 약물이 면역 세포의 변화를 촉진하고, 이것이 결과적으로 특정하고 매우 저항력이 강한 유형의 암세포 성장을 지원하는 특정한 일련의 사건들과 연관되어 있다는 점입니다. 연구진은 이 약물이 일반적인 경로를 통해 작동한다는 증거를 찾지 못했으며, 다른 흔한 신호들이 주요 동력이라는 점도 확인하지 못했습니다.
이 연구는 소아의 뇌종양이 치료에 어떻게 적응하는지에 대한 상세한 지도를 제공합니다. 이는 암이 정적인 덩어리가 아니라, 압박에 반응하여 세포들이 그 역할을 바꾸는 역동적인 시스템임을 보여줍니다. 연구 결과는 현재의 치료 전략이 종양을 죽이려 노력하는 바로 그 세포들을 선택하고 있을 수 있음을 시사하는데, 즉 세포들이 번성할 수 있는 환경을 조성함으로써 말입니다. 연구진은 신호를 받기 위해 암세포가 사용하는 단백질이 새로운 약물의 유망한 표적이 될 수 있다고 지적하는데, 왜냐하면 그것이 바로 이 생존 기제의 핵심이기 때문입니다. 그러나 그들은 또한 이 데이터가 적은 수의 환자를 대상으로 한 것이며, 면역 세포와 암세포 사이의 관계가 복잡하다는 점을 경고합니다. 이 연구는 새로운 치료법을 제시하는 것이 아니라, 암세포가 어디에 숨어 있으며 생존을 위해 주변 환경과 어떻게 소통하는지를 보여줌으로써 문제에 대한 더 명확한 시야를 제공합니다.
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