Bevacizumab-associated mesenchymal expansion in paediatric high-grade glioma is accompanied by intercellular VEGFA – AXL coupling
本研究通过对一项纵向儿童高级别胶质瘤单细胞图谱进行重新分析，揭示了贝伐单抗治疗通过由贝伐单抗保留的 NRP1 受体介导的非典型、非缺氧依赖性 VEGFA–AXL 细胞间轴，驱动了特定的间质表型扩张并伴随髓系极化。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
癌症通常被认为是一个单一、统一的敌人，但在肿瘤内部，细胞一直在不断改变它们的身份。有些细胞表现得像它们来源的组织，而另一些则转化为一种更具侵略性的、类似疤痕的形式，即间质态（mesenchymal state）。这种转变是危险的，因为它往往使癌症更难治疗。长期以来，医生一直使用一种名为贝伐单抗（bevacizumab）的药物来剥夺肿瘤的血液供应，希望能阻止其生长。该药物通过阻断一种告诉血管生长的特定蛋白质来发挥作用。然而，在许多患者身上，肿瘤最终会复发，科学家们怀疑癌症细胞可能是通过转变为这种更强韧的、类似疤痕的状态来适应缺乏血液的情况。问题在于：这种转变是否真的发生在患有侵略性脑瘤的儿童身上？如果是，又是什麽触发了它？
维吉尼亚·萨沃瓦（Virginia Savova）的一项新研究通过检查来自患有高级别胶质瘤（一种严重的脑癌）儿童的数千个单个细胞的遗传蓝图，对这一谜团进行了深入探讨。研究人员观察了从不同时间点采集的样本：初诊时、癌症复发时，以及在某些病例中，患者去世后。通过对比这些随时间变化的快照，他们可以观察到随着患者接受不同的治疗，肿瘤细胞是如何发生变化的。该研究特别关注了接受过贝伐单抗治疗（有时结合另一种增强免疫系统的疗法）的患者，以观察该药物是否在驱动癌症细胞改变其本质。
分析揭示了一个在以往更广泛的研究中被忽略的清晰模式。当研究人员仔细观察特定类型的细胞时，他们发现这种侵略性的、类似疤痕的状态并非随机出现。相反，在接受贝伐单抗治疗的患者中，这种状态显著扩张。事实上，患者接受该药物的剂量越多，肿瘤向这种耐药状态的转变就越明显。这种效应在同时接受贝伐单抗和免疫增强药物治疗的患者中最为剧烈，其中这类强韧细胞的比例从一小部分跃升至近百分之四十。相比之下，未接受贝伐单抗治疗的患者，这种侵略性细胞类型则会萎缩或保持不变。这表明，旨在剥夺肿瘤营养的治疗手段，可能在无意中鼓励了最危险的细胞占据主导地位。
为了理解这一过程是如何发生的，研究人员绘制了癌症细胞的旅程图。他们发现，肿瘤并不会直接从正常状态跳跃到侵略性状态。相反，存在一个特定的中间步骤，即一种具有桥梁作用的独特细胞类型。这种“桥梁细胞”在肿瘤的遗传景观中紧邻着侵略性状态。研究发现，随着治疗的持续，正是这种桥梁细胞被消耗或转化为侵略性形式。这就像是治疗正在将细胞推向一道特定的门扉，而这道门直接通向癌症最耐药的版本。
故事并未止于癌症细胞本身。研究还观察了生活在肿瘤内部的免疫细胞，特别是巨噬细胞，这是一种通常帮助对抗感染的白细胞。在接受贝伐单抗治疗的患者中，这些免疫细胞改变了它们的身份，从一种常驻脑细胞类型转变为一种通常从骨髓招募而来的形式。至关重要的是，研究人员发现这些新免疫细胞的数量与侵略性癌症细胞的数量之间存在紧密的联系。在这些源自骨髓的免疫细胞较多的地方，侵略性癌症细胞也更多。
研究人员随后调查了这两组细胞是如何进行交流的。他们发现了一个涉及两种特定蛋白质的显著联系：一种由免疫细胞产生，另一种则存在于癌症细胞的表面。免疫细胞正在发送一种信号蛋白，而癌症细胞则展示着一个匹配的受体来捕捉它。这种连接非常强大，以至于在不同患者之间表现出近乎完美的同步性。然而，研究人员排除了这种交流通常发生的、最显而易见的途径。通常用于接收该信号的标准受体在细胞上几乎完全缺失。相反，癌症细胞正在使用一种不同的、不常见的受体，而贝伐单抗并不能阻断这种受体。这意味着癌症细胞找到了一个“后门”来接收生存和生长所需的信号，从而绕过了药物预设的封锁。
研究还调查了其他可能驱动这种变化的潜在信号，例如已知能招募免疫细胞的其他蛋白质。虽然其中一些信号确实存在，但研究人员无法将其效应与免疫增强药物区分开来，因此其确切作用尚不明确。目前可以确定的是，贝伐单抗的使用与一系列特定事件相关联：它促进了免疫细胞的转变，进而似乎支持了特定高度耐药型癌症细胞的生长。研究人员没有发现证据表明该药物是通过通常的途径发挥作用，也没有发现其他常见信号是主要的驱动因素。
这项工作为儿童脑肿瘤如何适应治疗提供了详细的地图。它表明癌症不是一个静态的肿块，而是一个动态的系统，细胞会根据压力改变其角色。研究结果表明，目前的治疗策略可能会在试图杀死这些细胞的同时，也在筛选出这些细胞，创造出一个让它们茁壮成长的环境。研究人员指出，癌症细胞用来接收信号的蛋白质是一个极具前景的新药靶点，因为它是这种生存机制的关键。然而，他们也提醒说，数据来自少数患者，且免疫细胞与癌症细胞之间的关系非常复杂。这项研究并没有提供一种新的疗法，但它提供了一个更清晰的问题视图，展示了癌症细胞究竟隐藏在哪里，以及它们是如何通过与周围环境进行交流来生存的。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。