Mendel, a foundation model of human genetic variation, prioritizes regulatory variants and improves gene expression prediction
मेंडल एक नवीन डीएनए फाउंडेशन मॉडल है जिसे वेरिएंट-केंद्रित उद्देश्य के साथ प्रशिक्षित किया गया है जो एलीलिक घटनाओं की भविष्यवाणी करने में इवो 2 जैसे मौजूदा मॉडलों से बेहतर प्रदर्शन करता है, प्रभावी रूप से नियामक वेरिएंट को प्राथमिकता देता है और मानव ऊतकों में जीन अभिव्यक्ति की भविष्यवाणी करने में महत्वपूर्ण सुधार करता है।
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मानव शरीर एक विशाल, जटिल निर्देश पुस्तिका से बना है जो चार अक्षरों वाले रासायनिक कोड में लिखी गई है। दशकों से, वैज्ञानिक इस मैनुअल को पढ़ने की कोशिश कर रहे हैं ताकि उन सूक्ष्म त्रुटियों (typos) को खोजा जा सके—डीएनए अनुक्रम में एकल अक्षर के बदलाव—जो बीमारियों, शारीरिक लक्षणों और दुनिया के प्रति हमारे शरीर की प्रतिक्रिया से जुड़े हैं। ये खोजें लाखों लोगों के डीएनए की तुलना करके की गई हैं, जहाँ यह देखा गया कि एक विशिष्ट अक्षर का बदलाव अक्सर एक विशिष्ट स्वास्थ्य परिणाम के साथ दिखाई देता है। हालाँकि, संबंध स्थापित करना तो केवल शुरुआत है। असली चुनौती यह समझने में है कि वह अक्षर परिवर्तन वास्तव में क्या करता है। क्या वह किसी जीन को चालू या बंद करता है? क्या वह किसी मशीन को तोड़ देता है? इनमें से अधिकांश त्रुटियां जीनोम के विशाल, गैर-कोडिंग क्षेत्रों में स्थित हैं, वे क्षेत्र जो सीधे प्रोटीन नहीं बनाते बल्कि उन स्विचों और डिमर्स (dimmers) के रूप में कार्य करते हैं जो नियंत्रित करते हैं कि जीन कब और कहाँ सक्रिय होंगे। इन नियामक त्रुटियों (regulatory typos) के यांत्रिक परिणामों को समझना आनुवंशिकी में एक कठिन बाधा बना हुआ है, जिससे शोधकर्ताओं के पास संदिग्धों की एक लंबी सूची तो है, लेकिन उनके अपराधों की कोई स्पष्ट तस्वीर नहीं है।
इसे हल करने के लिए, शोधकर्ताओं की एक टीम ने 'मेंडल' (Mendel) नामक एक नए प्रकार का कृत्रिम बुद्धिमत्ता (AI) विकसित किया है। अन्य मॉडलों के विपरीत, जिन्हें कई अलग-अलग प्रजातियों के पूरे अनुक्रम को पढ़कर डीएनए के सामान्य व्याकरण को समझने के लिए प्रशिक्षित किया गया था, मेंडल को एक अलग लक्ष्य के साथ बनाया गया था। इसे विशेष रूप से मनुष्यों के डीएनए पर, पूरी तरह से व्यक्तियों के बीच के अंतरों पर ध्यान केंद्रित करते हुए, शून्य से प्रशिक्षित किया गया था। कल्पना कीजिए कि एक छात्र जिसने शब्दकोश और व्याकरण के नियमों को रट लिया है, लेकिन वह यह समझने में संघर्ष कर रहा है कि दो लोग एक ही शब्द को अलग-अलग तरीके से क्यों लिख सकते हैं। मेंडल उस छात्र की तरह है जिसने विशेष रूप से उन विशिष्ट वर्तनी के अंतरों का अध्ययन करने में वर्षों बिताए हैं, यह सीखने में कि आसपास के अक्षर यह कैसे प्रभावित करते हैं कि कोई बदलाव हानिरहित है या महत्वपूर्ण। अपने सीखने को उन स्थानों पर केंद्रित करके जहाँ मानव डीएनए वास्तव में भिन्न होता है, मेंडल ने यह अनुमान लगाना सीखा कि आसपास के अनुक्रम के आधार पर किसी व्यक्ति का विशिष्ट स्थान पर क्या जेनेटिक कोड होना चाहिए। जब इसका परीक्षण उन लोगों पर किया गया जिन्हें इसने पहले कभी नहीं देखा था, तो मॉडल ने 98.4% सटीकता के साथ इन आनुवंशिक विविधताओं की भविष्यवाणी की, जो मौजूदा उपकरणों की तुलना में एक बड़ी छलांग है जिन्होंने समान कार्य पर केवल लगभग 31% सटीकता प्राप्त की थी।
हालाँकि, मेंडल की वास्तविक शक्ति इसकी सामान्य, अपेक्षित जेनेटिक कोड की भविष्यवाणी करने की क्षमता में नहीं, बल्कि इसकी गलतियों में निहित है। जब मॉडल की भविष्यवाणी गलत होती है, तो वह त्रुटि यादृच्छिक शोर (random noise) नहीं होती; वह एक संकेत होती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि मॉडल सबसे अधिक उन स्थानों पर संघर्ष करता है जो जीन गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए जाने जाते हैं, विशेष रूप से उन साइटों पर जिन्हें 'एक्सप्रेशन क्वांटिटेटिव ट्रेट लोकी' (eQTLs) कहा जाता है। ये वे स्थान हैं जहाँ एक आनुवंशिक परिवर्तन के बारे में ज्ञात है कि वह कोशिका द्वारा प्रोटीन के उत्पादन की मात्रा को बदल देता है। जबकि पुराने मॉडलों ने इन महत्वपूर्ण नियामक साइटों को डीएनए के किसी भी अन्य हिस्से की तरह माना, मेंडल की उन्हें अनुमानित करने में कठिनाई ने उनके कार्यात्मक महत्व को प्रकट कर दिया। मॉडल के लिए किसी विशिष्ट स्थान पर सही जेनेटिक कोड का अनुमान लगाना जितना कठिन था, उतनी ही अधिक संभावना थी कि वह स्थान जीन अभिव्यक्ति (gene expression) के प्रमुख नियामक के रूप में कार्य करता है। यह "अवशिष्ट कठिनाई" (residual difficulty) एक प्राकृतिक हाइलाइटर के रूप में कार्य करती थी, जो सीधे उन वेरिएंट्स की ओर इशारा करती थी जो मानव जीव विज्ञान के लिए सबसे महत्वपूर्ण हैं।
शोधकर्ताओं ने फिर इस अंतर्दृष्टि को एक व्यावहारिक परीक्षण में काम में लगाया। उन्होंने जीन अभिव्यक्ति की भविष्यवाणी को बेहतर बनाने के लिए मॉडल की कठिनाई स्कोर का उपयोग 50 विभिन्न मानव ऊतकों, जैसे कि यकृत, मस्तिष्क और हृदय में किया। प्रत्येक ऊतक में, इन आनुवंशिक वेरिएंट्स को इस आधार पर भारित (weighting) करने कि मेंडल को उन्हें अनुमानित करने में कितनी कठिनाई हुई, परिणाम स्वरूप जीन गतिविधि की अधिक सटीक भविष्यवाणियाँ प्राप्त हुईं। यह सुधार हानिकारक उत्परिवर्तनों (mutations) के पूर्व-मौजूद डेटाबेस पर निर्भर अन्य परिष्कृत उपकरणों की तुलना में भी प्रभावी रहा। यह अध्ययन बताता है कि एक AI को हमारे साझा पृष्ठभूमि के बजाय उन विरल, व्यक्तिगत अंतरों पर ध्यान केंद्रित करने के लिए प्रशिक्षित करके जो हमें अद्वितीय बनाते हैं, वैज्ञानिक कार्यात्मक जानकारी की एक नई परत को उजागर कर सकते हैं। मेंडल मौजूदा मॉडलों को प्रतिस्थापित नहीं करता है जो जीवन की व्यापक भाषा को समझते हैं; इसके बजाय, यह उन विविधताओं के लिए विशेष रूप से ट्यून किए गए एक विशेष लेंस के रूप में उनकी पूरक भूमिका निभाता है जो मानव विविधता और रोग को परिभाषित करती हैं।
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