Mendel, a foundation model of human genetic variation, prioritizes regulatory variants and improves gene expression prediction
Mendel 是一种采用变异中心化目标进行训练的新型 DNA 基础模型，它在预测等位基因事件方面优于 Evo 2 等现有模型，有效地优先考虑调控变异，并显著提高了跨人类组织的基因表达预测能力。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人体是由一本由四字母化学代码编写的庞大且复杂的说明书构建而成的。几十年来，科学家们一直在阅读这本说明书，以寻找那些微小的拼写错误——即 DNA 序列中单个字母的变化——这些变化与疾病、身体特征以及我们的身体如何应对外界环境息息相关。通过对比数百万人的 DNA，发现特定字母变化经常与特定的健康结果同时出现，这些发现得以实现。然而，发现这种联系仅仅是开始。真正的挑战在于理解那个字母变化究竟做了什么。它会让一个基因开启还是关闭？它会损坏一台机器吗？这些拼写错误大多位于基因组中广阔的非编码区域，这些区域并不直接构建蛋白质，而是充当控制基因何时以及何处活跃的开关和调光器。弄清楚这些调控性拼写错误的机械后果一直是遗传学领域一个难以攻克的瓶颈，使得研究人员面对着一长串嫌疑人，却无法获得清晰的犯罪现场图景。
为了解决这个问题，一个研究团队开发了一种名为 Mendel 的新型人工智能。与以往旨在通过阅读许多不同物种的整个序列来理解 DNA 通用语法的模型不同，Mendel 的构建目标截然不同。它是从零开始专门针对人类 DNA 进行训练的，重点完全在于个体之间的差异。想象一位学生，他虽然背下了字典并掌握了语法规则，却很难理解为什么两个人在拼写同一个单词时会有所不同。Mendeli 就好比这样一位学生：他花费多年时间专门研究这些特定的拼写差异，学习周围的字母如何影响一个变化是无害的还是显著的。通过将学习重点集中在人类 DNA 真正发生变化的地点，Mendel 学会了根据周围的序列来预测一个人在特定位置应该具备什么样的遗传代码。在对从未见过的人群进行测试时，该模型的预测准确率达到了 98.4%，相比之下，现有工具在同一任务上的准确率仅为 31% 左右，这是一个巨大的飞跃。
然而，Mendel 真正的力量不在于它预测常见、预期遗传代码的能力，而在于它犯错的方式。当模型预测错误时，这种误差并非随机噪声，而是一种信号。研究人员发现，模型在已知调节基因活性的基因组位置——即被称为表达定量性状位点（eQTLs）的位点——表现得最为吃力。正是这些位点，已知的遗传变化会改变细胞产生蛋白质的数量。旧的模型将这些重要的调控位点视为 DNA 的任何其他部分，而 Mendel 对这些位点预测的困难程度则揭示了它们的生物学功能重要性。模型在特定位置预测正确遗传代码的难度越大，该位置就越有可能是基因表达的关键调节因子。这种“残余难度”就像一个天然的高亮笔，直接指向了对人类生物学最重要的变异。
研究人员随后将这一洞察应用于实际测试。他们利用模型的难度评分作为指南，提高了对 50 种不同人体组织（如肝脏、大脑和心脏）基因表达的预测能力。在每一种组织中，根据 Mendel 预测难度对遗传变异进行加权处理，其基因活动预测的准确性都高于使用标准方法。即使是与依赖现有有害突变数据库的其他复杂工具相比，这种提升依然成立。这项研究表明，通过训练一种专注于使我们变得独特的、稀疏的个体差异，而非物种共有背景的 AI，科学家可以揭示一层新的功能性信息。Mendel 并不是要取代那些理解生命宏观语言的现有模型；相反，它通过提供一个专门针对定义人类多样性和疾病的变异而调优的特殊视角，对它们进行了补充。
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