Mendel, a foundation model of human genetic variation, prioritizes regulatory variants and improves gene expression prediction
Mendel은 변이 중심의 목적 함수(variant-centric objective)로 학습된 새로운 DNA 파운데이션 모델로서, 대립유전자 사건(allelic events) 예측에서 Evo 2와 같은 기존 모델보다 뛰어난 성능을 보이며, 효과적으로 조절 변이를 우선순위에 두고 인간 조직 전반에 걸친 유전자 발현 예측을 크게 향상시킵니다.
원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기
인체는 네 글자의 화학 코드로 쓰인 거대하고 복잡한 지침서로 구축되어 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 지침서를 읽으며 질병, 신체적 특성, 그리고 우리 몸이 세상에 반응하는 방식과 연관된 아주 작은 오타, 즉 DNA 서열의 단일 글자 변화를 찾아내 왔습니다. 이러한 발견은 수백만 명의 DNA를 비교하여 특정 글자 변화가 특정 건강 결과와 함께 자주 나타나는 패턴을 포착함으로써 이루어졌습니다. 하지만 연결 고리를 찾는 것은 시작에 불과합니다. 진짜 과제는 그 글자 변화가 실제로 '무엇을 하는가'를 이해하는 것입니다. 그 변화가 유전자를 켜거나 끄는 것일까요? 아니면 기계를 고장 내는 것일까요? 이러한 오타 대부분은 게놈의 광대한 비부호화 영역(non-coding regions)에 위치하는데, 이 영역은 단백질을 직접 구축하는 대신 유전자가 언제 어디서 활성화될지를 조절하는 스위치와 조광기 역할을 합니다. 이러한 조절 기능의 오타가 초래하는 기계적 결과를 밝혀내는 일은 유전학에서 고질적인 병목 현상으로 남아 있었으며, 연구자들에게는 긴 용의자 명단만 남겨줄 뿐 범죄의 명확한 그림은 보여주지 못했습니다.
이를 해결하기 위해 연구진은 '멘델(Mendel)'이라 불리는 새로운 유형의 인공지능을 개발했습니다. 다양한 종의 전체 서열을 읽어 DNA의 일반적인 문법을 이해하도록 훈련된 기존 모델들과 달리, 멘델은 다른 목표를 가지고 처음부터 설계되었습니다. 멘델은 여러 종의 전체 서열을 읽는 대신, 오직 인간의 DNA만을, 특히 개인 간의 차이에 집중하여 처음부터 학습되었습니다. 사전과 문법 규칙을 암기했지만 왜 두 사람이 같은 단어를 다르게 철자하는지는 이해하지 못해 애를 먹는 학생을 상상해 보십시오. 멘델은 그 특정 철자 차이를 집중적으로 공부하여, 주변 글자들이 변화를 해롭지 않게 만드는지 혹은 유의미하게 만드는지에 어떻게 영향을 미치는지 학습한 학생과 같습니다. 인간 DNA가 실제로 변하는 지점에 학습을 집중함으로써, 멘델은 주변 서열을 바탕으로 특정 위치에서 사람이 가질 법한 유전 코드를 예측하는 법을 배웠습니다. 한 번도 본 적 없는 사람들을 대상으로 테스트했을 때, 이 모델은 동일한 작업에서 약 31%의 정확도만을 보였던 기존 도구들을 압도하며 98.4%라는 엄청난 정확도로 이러한 유전적 변이를 예측해 냈습니다.
그러나 멘델의 진정한 힘은 흔히 예상되는 일반적인 유전 코드를 예측하는 능력이 아니라, 모델이 저지르는 '실수'에 있습니다. 모델이 예측에 실패했을 때, 그 오류는 무작위적인 잡음이 아니라 하나의 신호입니다. 연구진은 모델이 유전자 활동을 조절하는 것으로 알려진 게놈 내 위치, 구체적으로는 발현 양적 형질 유전자 좌위(eQTL)라고 불리는 지점에서 가장 큰 어려움을 겪는다는 사실을 발견했습니다. 이곳은 유전적 변화가 세포 내 단백질 생성량을 변화시키는 것으로 알려진 바로 그 지점들입니다. 기존의 모델들은 이 중요한 조절 부위들을 DNA의 다른 부분들과 똑같이 취급했지만, 멘델이 이를 예측하는 데 겪은 어려움은 역설적으로 이들의 기능적 중요성을 드러냈습니다. 모델이 특정 지점의 올바른 유전 코드를 추측하는 것을 더 어려워할수록, 그 지점은 유전자 발 expression(발현)의 핵심 조절자일 가능성이 높았습니다. 이 '잔여 난이도(residual difficulty)'는 자연적인 하이라이터 역할을 하여, 인간 생물학에서 가장 중요한 변이들을 직접 가리켜 주었습니다.
연구진은 이 통찰력을 실질적인 테스트에 적용했습니다. 그들은 모델의 난이도 점수를 가이드로 삼아 간, 뇌, 심장 등 50가지 서로 다른 인간 조직의 유전자 발현 예측을 개선했습니다. 모든 조직에서 멘델이 예측하기 어렵다고 판단한 유전 변수에 가중치를 부여한 결과, 표준적인 방법들을 사용하는 것보다 더 정확한 유전자 활동 예측 결과를 얻었습니다. 이러한 개선은 기존의 해로운 돌연변이 데이터베이스에 의존하는 정교한 도구들과 비교했을 때도 유효했습니다. 이 연구는 생물의 공통된 배경이 아닌, 우리를 고유하게 만드는 희소한 개인적 차이에 집중하도록 AI를 훈련함으로써 과학자들이 기능적 정보의 새로운 층위를 밝혀낼 수 있음을 시사합니다. 멘델은 생명의 광범한 언어를 이해하는 기존 모델을 대체하는 것이 아니라, 인간의 다양성과 질병을 정의하는 변이에 특화된 전문적인 렌즈를 제공함으로써 그들을 보완합니다.
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