Targeting Nicotinic Acetylcholine Receptor Subunits to Modulate Brucella-Induced Inflammation in Murine Macrophages

हमारे शरीर के भीतर सूक्ष्म दुनिया में, प्रतिरक्षा कोशिकाएं बैक्टीरिया के आक्रमण के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति के रूप में कार्य करती हैं। इन रक्षकों के बीच, मैक्रोफेज (macrophages) भारी काम करने वाले योद्धा हैं, जो रोगजनकों को निगलने और व्यापक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को समन्वित करने के लिए अलार्म बजाने में सक्षम हैं। हालांकि, यह अलार्म प्रणाली एक दोधारी तलवार है; यदि यह बहुत जोर से या बहुत लंबे समय तक बजता रहता है, तो परिणामी सूजन शरीर के अपने ऊतकों को नुकसान पहुंचा सकती है। इसे रोकने के लिए, शरीर के पास एक अंतर्निहित "ऑफ स्विच" है जिसे कोलिनर्जिक एंटी-इंफ्लेमेटरी पाथवे (cholinergic anti-inflammatory pathway) के रूप में जाना जाता है। यह प्रणाली एसिटाइलकोलाइन (acetylcholine) नामक एक रासायनिक संदेशवाहक पर निर्भर करती है, जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर विशिष्ट रिसेप्टर्स से जुड़कर उन्हें शांत होने का निर्देश देती है। एक विशेष रिसेप्टर, जिसका आकार कोशिका की सतह पर एक ताले जैसा है, इस शांत करने वाले संकेत के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। जब यह रिसेप्टर सक्रिय होता है, तो यह कोशिका को जहरीले सूजन संबंधी रसायनों को छोड़ने से रोक सकता है। बैक्टीरिया इन संकेतों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं, इसे समझना महत्वपूर्ण है, क्योंकि कुछ रोगजनकों ने इन संकेतों को बाधित करने के तरीके विकसित कर लिए हैं, जिससे एक नियंत्रित रक्षा प्रणाली एक अनियंत्रित आग में बदल जाती है जो मेजबान को नुकसान पहुँचाती है।

चीन के शिहेज़ी विश्वविद्यालय (Shihezi University) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक विशिष्ट जीवाणु खतरे का उपयोग करके इस गतिशीलता की जांच करने का निर्णय लिया: ब्रुसेला मेलिटेंसिस (Brucella melitensis)। यह बैक्टीरिया ब्रुसेलोसिस (brucellosis) का कारण बनता है, जो पशुधन और मनुष्यों दोनों को प्रभावित करता है, जिससे गंभीर सूजन और प्रजनन संबंधी समस्याएं होती हैं। वैज्ञानिक यह जानना चाहते थे कि ब्रुसेला संक्रमण मैक्रोफेज पर इन शांत करने वाले रिसेप्टर्स के परिदृश्य को कैसे बदलता है और क्या वे संतुलन बहाल करने के लिए दवाओं का उपयोग कर सकते हैं। उन्होंने प्रयोगशाला सेटिंग में चूहों की एक स्थापित प्रतिरक्षा कोशिका रेखा के साथ काम किया, उन्हें बैक्टीरिया से संक्रमित किया और बीसों घंटों की अवधि में कोशिकाओं की प्रतिक्रिया का अवलोकन किया। उनका लक्ष्य यह देखना था कि क्या बैक्टीरिया शरीर के प्राकृतिक सूजन-रोधी संकेतों को चुप करा सकते हैं और क्या वे लक्षित उपचारों के साथ इस चुप्पी को उलट सकते हैं।

शोधकर्ताओं ने सबसे पहले संक्रमण की समयरेखा का मानचित्र तैयार किया। जैसे ही बैक्टीरिया कोशिकाओं में बस गए, प्रतिरक्षा प्रणाली ने अपनी रक्षा तेज करना शुरू कर दिया। दिन के दौरान, कोशिकाओं ने सूजन के लिए जिम्मेदार मशीनरी का उत्पादन बढ़ाना शुरू कर दिया, विशेष रूप से एक जटिल संरचना जिसे एनएलआरपी3 (NLRP3) इन्फ्लेमेसोम कहा जाता है। यह जटिल संरचना एक ट्रिगर के रूप में कार्य करती है, जो उन एंजाइमों को सक्रिय करती है जो इंटरल्यूकिन-1 बीटा (interleukin-1 beta) और इंटरल्यूकिन-18 (interleukin-18) के रूप में जाने जाने वाले शक्तिशाली सूजन संबंधी संकेतों को काटते हैं और छोड़ते हैं। अध्ययन ने दिखाया कि ये सूजन संबंधी मार्कर लगातार मजबूत होते गए, और संक्रमण शुरू होने के बारह से चौबीस घंटों के बीच अपने चरम पर पहुंचे। इसी समय, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं को शांत करने वाले रिसेप्टर्स में एक परेशान करने वाला बदलाव देखा। विशिष्ट रिसेप्टर जिसे अल्फा-7 निकोटिनिक एसिटाइलकोलीन रिसेप्टर (alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor) के रूप में जाना जाता है, जो आमतौर पर सूजन के अलार्म को बंद करने में मदद करता है, संक्रमित कोशिकाओं की सतह से गायब होने लगा। इसके विपरीत, एक अलग रिसेप्टर, जिसे अल्फा-9 कहा जाता है, की संख्या बढ़ गई। इस पारस्परिक परिवर्तन ने सुझाव दिया कि बैक्टीरिया सक्रिय रूप से कोशिका की आत्म-नियमन करने की क्षमता को नष्ट कर रहे हैं, जिससे सूजन अनियंत्रित छोड़ दी गई है।

इस टूटी हुई प्रणाली को ठीक करने की परीक्षण करने के लिए, वैज्ञानिकों ने दो अलग-अलग दवाएं पेश कीं जो गायब हो रहे अल्फा-7 रिसेप्टर को सक्रिय करने के लिए डिज़ाइन की गई थीं। एक दवा, जिसे PNU-282987 कहा जाता है, और दूसरी GTS-21, को 50 माइक्रोमोलर की सांद्रता पर संक्रमित कोशिकाओं में मिलाया गया। परिणाम तत्काल और स्पष्ट थे। जब ये दवाएं मौजूद थीं, तो कोशिकाओं ने अपने अल्फा-7 रिसेप्टर्स को नहीं खोया; इसके बजाय, दवाओं ने उनके स्तर को बनाए रखने या बढ़ाने में मदद की। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि दवाओं ने सूजन के तूफान को सफलतापूर्वक कम कर दिया। उपचारित कोशिकाओं ने संक्रमित कोशिकाओं की तुलना में काफी कम सूजन संबंधी मशीनरी का उत्पादन किया और बहुत कम मात्रा में जहरीले रासायनिक संकेतों को छोड़ा। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि दवाएं कोशिका के आंतरिक वायरिंग को बदलकर काम करती हैं। उन्होंने JAK2 और STAT3 से जुड़े एक विशिष्ट सिग्नलिंग पाथवे को बढ़ावा दिया, जो कोशिका वृद्धि और उत्तरजीविता को नियंत्रित करने में मदद करता है, जबकि साथ ही NF-kappa B नामक प्रोटीन के सक्रियण को ब्लॉक किया, जो सूजन के लिए एक मास्टर स्विच है। इस दोहरी कार्रवाई ने प्रभावी रूप से कोशिका को जीवाणु के खतरे पर अत्यधिक प्रतिक्रिया देने से रोक दिया।

अध्ययन में यह भी पता लगाया गया कि जब उन्होंने रिसेप्टर को सक्रिय करने के बजाय उसे ब्लॉक किया तो क्या हुआ। मिथिलमैकोनटीन (methyllycaconitine) नामक एक दवा का उपयोग करके, जिसकी सांद्रता 5 नैनोमोलर थी, उन्होंने रिसेप्टर को काम करने से रोक दिया। जैसा कि अपेक्षित था, इसने सूजन को और खराब कर दिया, जिससे पुष्टि हुई कि यह रिसेप्टर वास्तव में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को नियंत्रण में रखने की कुंजी है। शोधकर्ताओं ने पाया कि हालांकि दवाएं प्रभावी थीं, लेकिन उन्होंने संक्रमण को पूरी तरह से समाप्त नहीं किया या कोशिकाओं को पूरी तरह से सामान्य स्थिति में नहीं लौटाया, जिससे पता चलता है कि बैक्टीरिया भी परेशानी पैदा करने के लिए अन्य तरीकों का उपयोग करते हैं। निष्कर्ष एक विशिष्ट तंत्र की ओर इशारा करते हैं जहाँ ब्रुसेला संक्रमण अल्फा-7 रिसेप्टर्स की संख्या को कम करके शरीर के प्राकृतिक सूजन-रोधी ब्रेकों को कमजोर करता है। इन रिसेप्टर्स को लक्षित और बहाल करके दवाओं का उपयोग करके, बैक्टीरिया को मारे बिना भी अत्यधिक सूजन को शांत करना संभव है। यह दृष्टिकोण बीमारी के इलाज के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है, जो केवल रोगजनक पर हमला करने के बजाय मेजबान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रबंधन पर केंद्रित है। हालांकि ये परिणाम चूहों की कोशिकाओं के साथ एक डिश में देखे गए थे, फिर भी वे भविष्य के अनुसंधान के लिए एक मजबूत आधार प्रदान करते हैं कि क्या यह रणनीति जीवित जानवरों और अंततः ब्रुसेलोसिस से पीड़ित लोगों में काम कर सकती है।