Targeting Nicotinic Acetylcholine Receptor Subunits to Modulate Brucella-Induced Inflammation in Murine Macrophages

In de microscopische wereld binnen ons lichaam fungeren immuuncellen als de eerste verdedigingslinie tegen binnendringende bacteriën. Onder deze verdedigers zijn macrofagen de zwaargewichten, in staat om pathogenen te verslinden en het alarm te laten afgaan om een bredere immuunrespons te coördineren. Dit alarmsysteem is echter een tweesnijdend zwaard; als het te hard rinkelt of te lang doorgaat, kan de resulterende ontsteking het eigen weefsel van het lichaam beschadigen. Om dit te voorkomen, beschikt het lichaam over een ingebouwde "uit-knop" die bekend staat als de cholinerge anti-inflammatoire route. Dit systeem vertrouwt op een chemische boodschapper genaamd acetylcholine, die bindt aan specifieke receptoren op immuuncellen om hen te vertellen te kalmeren. Een specifieke receptor, gevormd als een slot op het oppervlak van de cel, is bijzonder belangrijk voor dit kalmerende signaal. Wanneer deze receptor wordt geactiveerd, kan het de cel ervan weerhouden om toxische ontstekingschemische stoffen vrij te geven. Begrijpen hoe bacteriën interageren met dit delicate evenwicht is cruciaal, omdat sommige pathogenen manieren hebben ontwikkeld om deze signalen te verstoren, waardoor een gecontroleerde verdediging verandert in een ongecontroleerd vuur dat de gastheer schaadt.

Een team van onderzoekers aan de Shihezi Universiteit in China begon dit dynamische proces te onderzoeken met behulp van een specifieke bacteriële dreiging: Brucella melitensis. Deze bacterie veroorzaakt brucelose, een ziekte die zowel vee als mensen treft en leidt tot ernstige ontstekingen en reproductieve problemen. De wetenschappers wilden weten hoe een Brucella-infectie het landschap van deze kalmerende receptoren op macrofagen verandert en of zij medicijnen konden gebruiken om het evenwicht te herstellen. Ze werkten met een goed gevestigde lijn van muisimmuuncellen in een laboratoriumsetting, infecteerden deze met de bacteriën en observeerden hoe de cellen gedurende een periode van vierentwintig uur reageerden. Hun doel was om te zien of de bacteriën de natuurlijke ontstekingsremmende signalen van het lichaam konden stilleggen en of zij die stilte met gerichte behandelingen konden omkeren.

De onderzoekers brachten eerst de tijdlijn van de infectie in kaart. Terwijl de bacteriën zich in de cellen nestelden, begon het immuunsysteem zijn verdediging op te voeren. Gedurende de dag begonnen de cellen meer van de machinerie te produceren die verantwoordelijk is voor ontsteking, specifiek een complex genaamd het NLRP3-inflammasoom. Dit complex fungeert als een trigger, die enzymen activeert die krachtige ontstekingssignalen, bekend als interleukine-1 bèta en interleukine-18, inknippen en vrijgeven. De studie toonde aan dat deze ontstekingsmarkers gestaag sterker werden en piekten tussen twaalf en vierentwintig uur na het begin van de infectie. Tegelijkertijd merkten de onderzoekers een verontrustende verschuiving op in de receptoren die bedoeld zijn om de cellen te kalmeren. De specifieke receptor bekend als de alfa-7 nicotine acetylcholine receptor, die normaal gesproken helpt om het ontstekingsalarm uit te zetten, begon te verdwijnen van het oppervlak van de geïnfecteerde cellen. Omgekeerd nam een andere receptor, de alfa-9, in aantal toe. Deze wederzijdse verandering suggereerde dat de bacteriën er actief in slaagden de capaciteit van de cel om zichzelf te reguleren af te breken, waardoor de ontsteking ongecontroleerd bleef.

Om te testen of ze dit gebroken systeem konden repareren, introduceerden de wetenschappers twee verschillende medicijnen die ontworpen zijn om de ontbrekende alfa-7 receptor te activeren. Eén medicijn, genaamd PNU-282987, en een ander, genaamd GTS-21, werden aan de geïnfecteerde cellen toegevoegd in een concentratie van 50 micromolair. De resultaten waren onmiddellijk en duidelijk. Wanneer deze medicijnen aanwezig waren, verloren de cellen hun alfa-7 receptoren niet; in plaats daarvan hielpen de medicijnen om het niveau ervan te behouden of zelfs te verhogen. Belangrijker nog, de medicijnen slaagden erin de ontstekingsstorm te temperen. De behandelde cellen produceerden aanzienlijk minder van de ontstekingsmachinerie en gaven veel lagere hoeveelheden van de toxische chemische signalen vrij in vergelijking met de onbehandelde geïnfecteerde cellen. De onderzoekers observeerden ook dat de medicijnen werkten door de interne bedrading van de cel te veranderen. Ze versterkten een specifiek signaleringspad dat betrokken is bij JAK2 en STAT3, wat helpt bij het reguleren van celgroei en -overleving, terwijl ze tegelijkertijd de activatie van een eiwit genaamd NF-kappa B blokkeerden, wat een hoofdschakelaar voor ontsteking is. Deze dubbele werking vertelde de cel effectief om niet te overreageren op de bacteriële dreiging.

De studie onderzocht ook wat er gebeurde wanneer ze de receptor blokkeerden in plaats van deze te activeren. Door gebruik te maken van een medicijn genaamd methyllycaconitine in een concentratie van 5 nanomolair, verhinderden ze de receptor om te werken. Zoals verwacht maakte dit de ontsteking erger, wat bevestigde dat de receptor inderdaad de sleutel is om de immuunrespons in toom te houden. De onderzoekers vonden dat hoewel de medicijnen effectief waren, ze de infectie niet volledig uitwisten of de cellen niet terugbrachten naar een perfect normale staat, wat suggereert dat de bacteriën ook andere methoden gebruiken om problemen te veroorzaken. De bevindingen wijzen op een specifiek mechanisme waarbij Brucella-infectie de natuurlijke ontstekingsremmende remmen van het lichaam verzwakt door het aantal alfa-7 receptoren te verminderen. Door medicijnen te gebruiken om deze receptoren te richten en te herstellen, is het mogelijk om de excessieve ontsteking te kalmeren zonder noodzakelijkerwijs de bacteriën te doden. Deze benadering biedt een nieuwe manier om naar de behandeling van de ziekte te kijken, waarbij de focus ligt op het beheren van de immuunrespons van de gastheer in plaats van alleen op het aanvallen van het pathogeen. Hoewel deze resultaten in een schaal met muiscellen zijn waargenomen, vormen ze een sterk fundament voor toekomstig onderzoek om te zien of deze strategie kan werken in levende dieren en uiteindelijk bij mensen die lijden aan brucelose.