Targeting Nicotinic Acetylcholine Receptor Subunits to Modulate Brucella-Induced Inflammation in Murine Macrophages

In der mikroskopischen Welt in unserem Körper fungieren Immunzellen als erste Verteidigungslinie gegen eindringende Bakterien. Unter diesen Verteidigern sind Makrophagen die Schwerstarbeiter, die in der Lage sind, Krankheitserreger zu verschlingen und den Alarm auszulösen, um eine breitere Immunreaktion zu koordinieren. Dieses Alarmsystem ist jedoch ein zweischneidiges Schwert; wenn es zu laut oder zu lange läutet, kann die resultierende Entzündung das eigene Gewebe des Körpers schädigen. Um dies zu verhindern, besitzt der Körper einen eingebauten „Aus-Schalter“, der als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bekannt ist. Dieses System beruht auf einem chemischen Botenstoff namens Acetylcholin, der an spezifische Rezeptoren auf Immunzellen bindet, um ihnen zu sagen, dass sie sich beruhigen sollen. Ein bestimmter Rezeptor, der wie ein Schloss auf der Oberfläche der Zelle geformt ist, ist besonders wichtig für dieses Beruhigungssignal. Wenn dieser Rezeptor aktiviert wird, kann er die Zelle daran hindern, toxische Entzündungschemikalien freizusetzen. Zu verstehen, wie Bakterien mit diesem empfindlichen Gleichgewicht interagieren, ist entscheidend, da einige Pathogene Wege entwickelt haben, diese Signale zu stören und so eine kontrollierte Verteidigung in ein außer Kontrolle geratenes Feuer verwandeln, das den Wirt schädigt.

Ein Team von Forschern der Shihezi-Universität in China unternahm den Versuch, diese Dynamik mithilfe einer spezifischen bakteriellen Bedrohung zu untersuchen: Brucella melitensis. Dieses Bakterium verursacht Bruzellose, eine Krankheit, die sowohl Nutztiere als auch Menschen betrifft und zu schweren Entzündungen sowie Fortpflanzungsproblemen führt. Die Wissenschaftler wollten wissen, wie eine Brucella-Infektion die Landschaft dieser beruhigenden Rezeptoren auf Makrophagen verändert und ob sie Medikamente nutzen könnten, um das Gleichgewicht wiederherzustellen. Sie arbeiteten in einem Laborumfeld mit einer etablierten Linie von Maus-Immunzellen, infizierten diese mit den Bakterien und beobachteten, wie die Zellen über einen Zeitraum von vierundzwanzig Stunden reagierten. Ihr Ziel war es zu sehen, ob die Bakterien in der Lage sind, die natürlichen entzündungshemmenden Signale des Körpers zum Schweigen zu bringen, und ob sie dieses Schweigen mit gezielten Behandlungen rückgängig machen könnten.

Die Forscher kartierten zunächst den Zeitplan der Infektion. Als die Bakterien in die Zellen einsiedelten, begann das Immunsystem seine Verteidigung hochzufahren. Im Laufe des Tages begannen die Zellen, mehr von der Maschinerie zu produzieren, die für Entzündungen verantwortlich ist, speziell einen Komplex namens NLRP3-Inflammasom. Dieser Komplex fungiert als Auslöser, der Enzyme aktiviert, welche die potenten Entzündungssignale, bekannt als Interleukin-1-beta und Interleukin-18, schneiden und freisetzen. Die Studie zeigte, dass diese Entzündungsmarker stetig stärker wurden und zwischen zwölf und vierundzwanzig Stunden nach Beginn der Infektion ihren Höhepunkt erreichten. Gleichzeitig bemerkten die Forscher eine beunruhigende Verschiebung bei den Rezeptoren, die dazu bestimmt sind, die Zellen zu beruhigen. Der spezifische Rezeptor, bekannt als alpha-7-nikotinerger Acetylcholinrezeptor, der normalerweise hilft, den Entzündungsalarm abzuschalten, begann von der Oberfläche der infizierten Zellen zu verschwinden. Im Gegenzug nahm ein anderer Rezeptor, der alpha-9, an Anzahl zu. Diese reziproke Veränderung deutet darauf hin, dass die Bakterien die Fähigkeit der Zelle zur Selbstregulation aktiv demontieren, wodurch die Entzündung ungebremst bleibt.

Um zu testen, ob sie dieses kaputte System reparieren konnten, führten die Wissenschaftler zwei verschiedene Medikamente ein, die darauf ausgelegt sind, den fehlenden alpha-7-Rezeptor zu aktivieren. Ein Medikament namens PNU-282987 und ein weiteres namens GTS-21 wurden in einer Konzentration von 50 Mikromolar zu den infizierten Zellen gegeben. Die Ergebnisse waren unmittelbar und eindeutig. In Anwesenheit dieser Medikamente verloren die Zellen ihre alpha-7-Rezeptoren nicht; stattdessen halfen die Medikamente dabei, deren Spiegel aufrechtzuerhalten oder sogar zu erhöhen.ت Vor allem gelang es den Medikamenten, den Entzündungssturm zu dämpfen. Die behandelten Zellen produzierten signifikant weniger der Entzündungsmaschinerie und setzten weitaus geringere Mengen der toxischen chemischen Signale frei als die unbehandelten, infizierten Zellen. Die Forscher beobachteten auch, dass die Medikamente durch eine Änderung der internen Verschaltung der Zelle wirkten. Sie verstärkten einen spezifischen Signalweg, der JAK2 und STAT3 involviert und hilft, das Zellwachstum und das Überleben zu regulieren, während sie gleichzeitig die Aktivierung eines Proteins namens NF-kappa B blockierten, welches ein Hauptschalter für Entzündungen ist. Diese duale Wirkung sagte der Zelle effektiv, dass sie nicht überreagieren soll.

Die Studie untersuchte auch, was geschah, wenn sie den Rezeptor blockierten, anstatt ihn zu aktivieren. Unter Verwendung eines Medikaments namens Methyllycaconitine in einer Konzentration von 5 Nanomolar verhinderten sie die Funktion des Rezeptors. Wie erwartet, machte dies die Entzündung schlimmer, was bestätigte, dass der Rezeptor tatsächlich der Schlüssel dazu ist, die Immunreaktion unter Kontrolle zu halten. Die Forscher fanden heraus, dass die Medikamente zwar effektiv waren, aber die Infektion nicht vollständig auslöschten oder die Zellen in einen perfekt normalen Zustand zurückführten, was darauf hindeutet, dass die Bakterien auch andere Methoden nutzen, um Unheil anzurichten. Die Ergebnisse deuten auf einen spezifischen Mechanismus hin, bei dem eine Brucella-Infektion die natürlichen entzündungshemmenden Bremsen des Körpers schwächt, indem sie die Anzahl der alpha-7-Rezeptoren reduziert. Durch den Einsatz von Medikamenten, um diese Rezeptoren zu zielen und wiederherzustellen, ist es möglich, die übermäßige Entzündung zu lindern, ohne notwendigerweise die Bakterien abzutöten. Dieser Ansatz bietet eine neue Art, die Krankheit zu behandeln, indem man sich auf das Management der Immunreaktion des Wirts konzentriert, anstatt nur den Erreger anzugreifen. Obwohl diese Ergebnisse in einer Kulturschale mit Maus-Zellen beobachtet wurden, bilden sie eine starke Grundlage für die zukünftige Forschung, um zu sehen, ob diese Strategie auch in lebenden Tieren und schließlich bei Menschen, die an Bruzellose leiden, funktionieren kann.