Oncolytic measles virus reprograms the tumor microenvironment in a vascularized mesothelioma-on-chip model
यह अध्ययन एक मानवीकृत संवहनी मेसोथेलियोमा-ऑन-चिप मॉडल प्रस्तुत करता है जो ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण की सफलतापूर्वक नकल करता है ताकि यह प्रदर्शित किया जा सके कि कैसे ऑन्कोलिटिक मीजल्स वायरस ट्यूमर कोशिकाओं को संक्रमित करता है और टाइप I इंटरफेरॉन मार्ग को सक्रिय करके आसपास के वातावरण को पुनर्गठित करता है, जिससे चिकित्सीय प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने और भविष्य की नैदानिक रणनीतियों को निर्देशित करने के लिए इस मॉडल की उपयोगिता को प्रमाणित किया जा सके।
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कैंसर केवल रोगग्रस्त कोशिकाओं का एक समूह मात्र नहीं है; यह एक जटिल पारिस्थितिकी तंत्र (ecosystem) है। एक ट्यूमर के भीतर, कैंसर कोशिकाएं अकेले अस्तित्व में नहीं रहती हैं। वे सहायक कोशिकाओं के एक हलचल भरे पड़ोस से घिरी होती हैं, जिसमें फाइब्रोब्लास्ट शामिल हैं जो संरचनात्मक ढांचा बनाते हैं और एंडोथेलियल कोशिकाएं शामिल हैं जो ऑक्सीजन और पोषक तत्व पहुँचाने वाली रक्त वाहिकाओं की परत बनाती हैं। यह आसपास का वातावरण, जिसे ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट (tumor microenvironment) कहा जाता है, अक्सर एक ढाल के रूप में कार्य करता है, जो कैंसर को उपचारों से बचाता है और इसे बढ़ने में मदद करता है। प्ल्यूरल मेसोथेलियोमा (Pleural mesothelioma), फेफड़ों की परत का एक दुर्लभ और आक्रामक कैंसर है जो आमतौर पर एस्बेस्टोस के संपर्क में आने के कारण होता है, और यह इलाज के लिए अत्यंत कठिन माना जाता है। हालांकि प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करने वाली नई दवाओं ने कुछ रोगियों की मदद की है, लेकिन कई अन्य लोग इनके प्रति प्रतिक्रिया नहीं देते हैं। वैज्ञानिक यह समझने के लिए बेहतर तरीके खोज रहे हैं कि ये उपचार क्यों विफल होते हैं और इन्हें अधिक लोगों के लिए प्रभावी कैसे बनाया जाए। एक आशाजनक दृष्टिकोण में ऐसे वायरसों का उपयोग करना शामिल है जिन्हें स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुँचाए बिना कैंसर कोशिकाओं को खोजने और नष्ट करने के लिए इंजीनियर किया गया है। हालांकि, जानवरों में इन वायरसों का परीक्षण करना कठिन है क्योंकि वायरस चूहों की तुलना में मनुष्यों में अलग तरह से व्यवहार करते हैं, और मानव ट्यूमर के भीतर कोशिकाओं के जटिल जाल के साथ वायरस कैसे परस्पर क्रिया करता है, यह समझे बिना सीधे रोगियों में इनका परीक्षण करना जोखिम भरा है।
इस समस्या को हल करने के लिए, फ्रांस में शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक छोटी प्लास्टिक चिप के भीतर मानव ट्यूमर का एक सूक्ष्म, त्रि-आयामी मॉडल बनाया। यह उपकरण, जिसे "ट्यूमर-ऑन-चिप" कहा जाता है, एक मानक पेट्री डिश की तुलना में मानव ट्यूमर की भौतिक और जैविक वास्तविकता को अधिक निकटता से दर्शाने के लिए डिज़ाइन किया गया है। शोधकर्ताओं ने चिप के केंद्र को एक नरम, जेल जैसे पदार्थ से भरा और इसमें तीन प्रकार की मानव कोशिकाओं को डाला: एक मेसोथेलियोमा रोगी की कैंसर कोशिकाएं, स्वस्थ फेफड़ों के फाइब्रोब्लास्ट, और एंडोथेलियल कोशिकाएं जो रक्त वाहिकाएं बनाती हैं। इस केंद्रीय जेल के दोनों ओर, उन्होंने एंडोथेलियल कोशिकाओं से बनी दो नलिकाएं बनाईं जो 'पैरेंट' रक्त वाहिकाओं के रूप में कार्य करती हैं। पांच दिनों की अवधि के दौरान, कोशिकाओं ने स्वयं को व्यवस्थित किया। केंद्र में स्थित एंडोथेलियल कोशिकाएं छोटी वाहिकाओं का एक शाखाओं वाला नेटवर्क बनाने में विकसित हुईं, जो किनारों पर मौजूद पैरेंट वाहिकाओं से सीधे जुड़ी हुई थीं, जिससे चिप के भीतर एक कार्यात्मक परिसंचरण प्रणाली (circulatory system) बन गई। कैंसर कोशिकाएं और फाइब्रोब्लास्ट इन नई वाहिकाओं के बीच के स्थानों में बस गए, जिससे एक वास्तविक मानव ट्यूमर के भीतर पाए जाने वाले भीड़भाड़ वाले, संवादात्मक वातावरण का पुनरुत्पादन हुआ।
एक बार जब यह जीवित मॉडल स्थापित हो गया, तो शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट प्रकार का वायरस पेश किया: खसरा (measles) वायरस का एक कमजोर स्ट्रेन जिसे एक ऑन्कोलिटिक एजेंट (oncolytic agent) के रूप में संशोधित किया गया है, जिसका अर्थ है कि इसे कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित करने और मारने के लिए डिज़ाइन किया गया है। उन्होंने वायरस को केवल कोशिकाओं पर नहीं डाला; इसके बजाय, उन्होंने इसे चिप के किनारे पर एक पैरेंट रक्त वाहिका में इंजेक्ट किया, जो इस बात की नकल करता है कि कैसे एक रोगी को इंट्रावेनस ड्रिप के माध्यम से उपचार दिया जाता है। वायरस नेटवर्क के माध्यम से यात्रा करता है, रक्त वाहिकाओं और ट्यूमर ऊतक के बीच की बाधा को पार करता है। शोधकर्ताओं ने देखा कि वायरस सफलतापूर्वक कैंसर कोशिकाओं तक पहुँचा, उन्हें संक्रमित किया और उनके मरने का कारण बना। साथ ही, वायरस ने कुछ आसपास के फाइब्रोब्लास्ट को भी संक्रमित किया। इस संक्रमण ने पूरे सिस्टम से एक शक्तिशाली प्रतिक्रिया को प्रेरित किया। कोशिकाएं रासायनिक संकेतों का एक सैलाब छोड़ने लगीं, जिसमें वे प्रोटीन भी शामिल हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को खतरे की उपस्थिति के बारे में सचेत करते हैं। शोधकर्ताओं ने इन संकेतों को मापा और पाया कि वायरस ने ट्यूमर के वातावरण को सफलतापूर्वक पुनर्गठित कर दिया था, जिससे यह एक शांत, संरक्षित क्षेत्र से एक सक्रिय, सूजन संबंधी युद्धक्षेत्र में बदल गया।
यह समझने के लिए कि कोशिकाएं वास्तव में कैसे बदल रही हैं, शोधकर्ताओं ने चिप की हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं के जेनेटिक निर्देशों को पढ़ने के लिए एक उच्च-तकनीकी पद्धति का उपयोग किया। उन्होंने पाया कि ट्यूमर कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट और रक्त वाहिका कोशिकाओं के पास विशिष्ट जेनेटिक प्रोफाइल थे, जो वास्तविक मानव ट्यूमर में पाई जाने वाली विविध आबादी के समान हैं। उन्होंने यह भी पाया कि कैंसर कोशिकाओं की उपस्थिति ने आसपास की स्वस्थ कोशिकाओं की प्राकृतिक एंटीवायरल रक्षा प्रणाली को चुपचाप दबा दिया था, जिससे वायरस के प्रसार के लिए वातावरण अधिक अनुकूल हो गया था। जब वायरस आया, तो उसने इस दमन को तोड़ दिया, जिससे संक्रमण और सूजन से लड़ने वाले जीन में भारी उछाल आया। शोधकर्ताओं ने फिर अपने चिप मॉडल से निकलने वाले रासायनिक संकेतों की तुलना वास्तविक मरीजों के डेटा से की, जिन्हें एक नैदानिक परीक्षण (clinical trial) में एक अलग प्रकार के ऑन्कोलिटिक वायरस से उपचारित किया गया था। पैटर्न काफी मिलते-जुलते थे। चिप में दिखने वाले वही भड़काऊ रसायन मरीजों में भी दिखाई दिए जो उपचार के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया दे रहे थे।
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि चिप मॉडल एक ट्यूमर, उसकी रक्त आपूर्ति और एक वायरल उपचार के बीच की जटिल अंतःक्रियाओं को सटीक रूप से पुनरुत्पादित कर सकता है। यह दिखाता है कि वायरस केवल एक शून्य (vacuum) में कैंसर कोशिकाओं को नहीं मारता है; यह सक्रिय रूप से पूरे पड़ोस को नया आकार देता है, उन बाधाओं को तोड़ता है जो आमतौर पर ट्यूमर की रक्षा करती हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली को बुलाता है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि वायरस रक्त वाहिकाओं के माध्यम से यात्रा कर सकता है, लक्षित कोशिकाओं को संक्रमित कर सकता है और ऐसी प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकता है जो मानव रोगियों में होने वाली घटनाओं की नकल करती है। यह सिद्ध करके कि यह लघु मॉडल एक वास्तविक मानव ट्यूमर की तरह व्यवहार करता है, यह कार्य वैज्ञानिकों के लिए विभिन्न वायरसों के काम करने के तरीके का परीक्षण करने और यह पता लगाने के लिए कि कुछ मरीज उपचार के प्रति प्रतिक्रिया क्यों देते हैं और अन्य क्यों नहीं, एक नया, सुरक्षित और अधिक विश्वसनीय उपकरण प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि कैंसर चिकित्सा में सुधार की कुंजी केवल कैंसर कोशिकाओं को ही नहीं, बल्कि पूरे ट्यूमर के पारिस्थितिकी तंत्र को समझने और उसे नियंत्रित करने में निहित है।
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