Oncolytic measles virus reprograms the tumor microenvironment in a vascularized mesothelioma-on-chip model
Questo studio introduce un modello di mesotelioma su chip umanizzato e vascolarizzato che imita con successo il microambiente tumorale per dimostrare come il virus del morbillo oncolitico infetti le cellule tumorali e riprogrammi l'ambiente circostante attivando la via dell'interferone di tipo I, convalidando così l'utilità del modello per valutare l'efficacia terapeutica e guidare le future strategie cliniche.
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Il cancro non è semplicemente un ammasso di cellule rogue; è un ecosistema complesso. All'interno di un tumore, le cellule cancerose non esistono in isolamento. Sono circondate da un vivace quartiere di cellule di supporto, inclusi i fibroblasti che costruiscono l'impalcatura strutturale e le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni trasportando ossigeno e nutrienti. Questo ambiente circostante, noto come microambiente tumorale, spesso agisce come uno scudo, proteggendo il cancro dai trattamenti e aiutandolo a crescere. Il mesotelioma pleurico, un cancro raro e aggressivo della membrana che riveste i polmoni solitamente causato dall'esposizione all'amianto, è notoriamente difficile da trattare. Sebbene nuovi farmaci che sbloccano il sistema immunitario abbiano aiutato alcuni pazienti, molti altri non rispondono. Gli scienziati stanno cercando modi migliori per capire perché questi trattamenti falliscano e come renderli efficaci per un numero maggiore di persone. Un approccio promettente prevede l'uso di virus ingegnerizzati per cercare e distruggere le cellule cancerose lasciando intatto il tessuto sano. Tuttavia, testare questi virus negli animali è difficile perché i virus si comportano diversamente nei topi rispetto agli esseri umani, e testarli direttamente nei pazienti è rischioso senza aver prima compreso come il virus interagisce con la complessa rete di cellule all'interno di un tumore umano.
Per risolvere questo problema, un team di ricercatori in Francia ha costruito un modello tridimensionale in miniatura di un tumore umano all'interno di un minuscolo chip di plastica. Questo dispositivo, chiamato "tumor-on-chip", è progettato per imitare la realtà fisica e biologica di un tumore umano più da vicino di quanto una normale piastra di Petri potrebbe mai fare. I ricercatori hanno riempito il centro del chip con un gel morbido e gelatinoso e vi hanno seminato tre tipi di cellule umane: cellule cancerose di un paziente con mesotelioma, fibroblasti polmonari sani e cellule endoteliali che formano i vasi sanguigni. Su ciascun lato di questo gel centrale, hanno creato due canali rivestiti di cellule endoteliali per fungere da vasi sanguigni parenti. Nel corso di cinque giorni, le cellule si sono organizzate. Le cellule endoteliali al centro sono cresciute in una rete ramificata di minuscoli vasi che si collegavano direttamente ai vasi parenti sui lati, creando un sistema circolatorio funzionale all'interno del chip. Le cellule cancerose e i fibroblasti si sono sistemati negli spazi tra questi nuovi vasi, ricreando l'ambiente affollato e interattivo tipico di un vero tumore umano.
Una volta stabilito questo modello vivente, i ricercatori hanno introdotto un tipo specifico di virus: un ceppo indebolito del virus del morbillo che è stato modificato per agire come agente oncolitico, ovvero progettato per infettare e uccidere le cellule cancerose. Non si sono limitati a versare il virus sulle cellule; invece, lo hanno iniettato in uno dei vasi sanguigni parenti sul lato del chip, imitando il modo in cui un paziente riceverebbe il trattamento attraverso una flebo endovenosa. Il virus ha viaggiato attraverso la rete, attraversando la barriera tra i vasi sanguigni e il tessuto tumorale. I ricercatori hanno osservato che il virus ha raggiunto con successo le cellule cancerose, le ha infettate e ha causato la loro morte. Allo stesso tempo, il virus ha infettato anche alcuni dei fibroblasti circostanti. Questa infezione ha innescato una potente reazione dall'intero sistema. Le cellule hanno iniziato a rilasciare un'ondata di segnali chimici, incluse proteine che allertano il sistema immunitario della presenza di una minaccia. I ricercatori hanno misurato questi segnali e hanno scoperto che il virus aveva riprogrammato con successo l'ambiente tumorale, trasformandolo da una zona silenziosa e protetta in un campo di battaglia attivo e infiammatorio.
Per capire esattamente come stavano cambiando le cellule, i ricercatori hanno utilizzato un metodo ad alta tecnologia per leggere le istruzioni genetiche di migliaia di singole cellule del chip. Hanno scoperto che le cellule tumorali, i fibroblasti e le cellule dei vasi sanguigni possedevano profili genetici distinti, proprio come le diverse popolazioni presenti nei veri tumori umani. Hanno anche scoperto che la presenza delle cellule cancerose aveva silenziosamente soppresso le naturali difese antivirali delle cellule sane circostanti, rendendo l'ambiente più permissivo per la diffusione del virus. Quando il virus è arrivato, ha infranto questa soppressione, causando un massiccio aumento dei geni che combattono l'infezione e l'infiammazione. I ricercatori hanno poi confrontato i segnali chimici rilasciati dal loro modello su chip con i dati di pazienti reali con mesotelioma che erano stati trattati con un altro tipo di virus oncolitico in una sperimentazione clinica. I modelli coincidevano strettamente. Le stesse sostanze chimiche infiammatorie che apparivano nel chip apparivano anche nei pazienti che rispondevano bene al trattamento.
Questo studio dimostra che il modello su chip può riprodurre accuratamente le complesse interazioni tra un tumore, il suo apporto sanguigno e un trattamento virale. Dimostra che il virus non si limita a uccidere le cellule cancerose in un vuoto; esso rimodella attivamente l'intero quartiere, abbattendo le barriere che solitamente proteggono il tumore e chiamando in causa il sistema immunitario. I ricercatori hanno confermato che il virus poteva viaggiare attraverso i vasi sanguigni, infettare le cellule bersaglio e innescare una risposta che rispecchia ciò che accade nei pazienti umani. Provando che questo modello in miniatura si comporta come un vero tumore umano, il lavoro fornisce un nuovo strumento, più sicuro e affidabile, per testare come diversi virus funzionano e per capire perché alcuni pazienti rispondono al trattamento mentre altri no. Suggerisce che la chiave per migliorare la terapia del cancro possa risiedere nel comprendere e manipolare l'intero ecosistema del tumore, non solo le cellule cancerose stesse.
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