Oncolytic measles virus reprograms the tumor microenvironment in a vascularized mesothelioma-on-chip model
本研究引入了一种人源化血管化间皮瘤芯片模型，该模型成功模拟了肿瘤微环境，以展示溶瘤麻疹病毒如何感染肿瘤细胞并通激活 I 型干扰素通路来重编程周围环境，从而验证了该模型在评估治疗疗效和指导未来临床策略方面的效用。
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癌症不仅仅是一团异常增殖的细胞，它是一个复杂的生态系统。在肿瘤内部，癌细胞并非孤立存在。它们被一群繁忙的支持细胞所包围，包括构建结构支架的成纤维细胞，以及构成血管内壁、负责输送氧气和营养物质的内皮细胞。这种被称为“肿瘤微环境”的周围环境，往往充当着盾牌的角色，保护癌症免受治疗的影响并助力其生长。胸膜间皮瘤是一种罕见且具有侵略性的肺部衬里癌症，通常由石棉暴露引起，其治疗难度极高。虽然一些能够激活免疫系统的新型药物帮助了一些患者，但仍有许多患者对其没有反应。科学家们正在寻找更好的方法，以理解为什么这些治疗会失效，以及如何让它们对更多人奏效。一种极具前景的方法是使用经过工程化改造的病毒，这些病毒旨在寻找并摧毁癌细胞，同时不对健康组织造成伤害。然而，在动物身上测试这些病毒非常困难，因为病毒在小鼠体内的表现与在人体内不同；而直接在患者身上进行测试，在尚未了解病毒如何与人体肿瘤内复杂的细胞网络相互作用之前，也是具有风险的。
为了解决这一问题，法国的一个研究小组在一个微小的塑料芯片内，构建了一个人类肿瘤的三维微缩模型。这个被称为“肿瘤芯片”的装置，旨在比标准的培养皿更紧密地模拟人类肿瘤的物理和生物现实。研究人员在芯片的中心填充了一种柔软的胶状凝胶，并播种了三种人类细胞：来自间皮瘤患者的癌细胞、健康的肺成纤维细胞，以及形成血管的内皮细胞。在中心胶质的两侧，他们创建了两个由内皮细胞构成的通道，作为母血管。在五天的时间里，这些细胞自行组织起来。中心区域的内皮细胞生长成一个分支网络，直接连接到两侧的母血管上，从而在芯片内创造了一个功能性的循环系统。癌细胞和成纤维细胞则安顿在这些新血管之间的空间里，重现了真实人类肿瘤内部那种拥挤且具有交互性的环境。
一旦建立了这种活体模型，研究人员就引入了一种特定类型的病毒：一种经过改良的弱化型麻疹病毒，其被设计为一种溶瘤制剂，即旨在感染并杀死癌细胞。他们并没有简单地将病毒倾倒在细胞上，而是将其注入芯片一侧的一个母血管中，模拟患者通过静脉滴注接受治疗的过程。病毒穿过网络，跨越了血管与肿瘤组织之间的屏障。研究人员观察到，病毒成功到达了癌细胞，感染了它们，并导致它们死亡。与此同时，病毒也感染了一些周围的成纤维细胞。这种感染引发了整个系统的强烈反应。细胞开始释放大量的化学信号，包括提醒免疫系统注意威胁的蛋白质。研究人员测量了这些信号，发现病毒成功地重塑了肿瘤环境，将其从一个安静、受保护的地带转变为一个活跃的炎症战场。
为了精确了解细胞是如何发生变化的，研究人员使用了一种高科技方法，读取了来自芯片的数千个个体细胞的遗传指令。他们发现，肿瘤细胞、成纤维细胞和血管细胞都拥有截然不同的遗传图谱，就像真实人类肿瘤中存在的多样化群体一样。他们还发现，癌细胞的存在悄悄抑制了周围健康细胞的天然抗病毒防御能力，使环境对病毒的传播变得更加宽容。当病毒抵达时，它打破了这种抑制，引发了抗感染和炎症相关基因的大规模激增。研究人员随后将芯片模型释放的化学信号与接受过另一种类型溶瘤病毒临床试验治疗的间皮瘤患者的数据进行了对比。两者的模式高度吻合。芯片中出现的同种炎症化学物质，也出现在那些对治疗产生良好反应的患者体内。
这项研究表明，该芯片模型能够准确再现肿瘤、其血液供应以及病毒治疗之间复杂的相互作用。它证明了病毒不仅仅是在真空中杀死癌细胞，它还在积极地重塑整个“邻里”环境，打破通常保护肿瘤的屏障，并召唤免疫系统。研究人员证实，病毒可以穿过血管，感染目标细胞，并触发与人类患者体内情况相符的反应。通过证明这种微缩模型能够表现得像真实的真人肿瘤，这项工作为科学家提供了一个更安全、更可靠的工具，用于测试不同病毒的作用机制，并弄清为什么有些患者会对治疗产生反应而有些则不然。这表明，改善癌症疗法的关键可能在于理解并操控整个肿瘤生态系统，而不仅仅是针对癌细胞本身。
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