Germline Susceptibility, Somatic Exposure Signatures, and Chromatin Accessibility as Drivers of Cancer-Type Divergence Among Carriers of the Same Predisposition Variant
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि वंशानुगत डीएनए मरम्मत जीन उत्परिवर्तन (mutations) से उत्पन्न होने वाले विशिष्ट कैंसर प्रकार, ऊतक-विशिष्ट क्रोमैटिन सुलभता (chromatin accessibility) और दैहिक उत्परिवर्तन हस्ताक्षरों (somatic mutational signatures) द्वारा संचालित होते हैं, जो यह प्रकट करता है कि समान आनुवंशिक दोष कोशिकीय संदर्भ के आधार पर भिन्न जैविक परिणाम उत्पन्न करते हैं।
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प्रत्येक व्यक्ति की कोशिकाओं में निर्देशों का एक अनूठा सेट होता है, जो डीएनए की भाषा में लिखा होता है। कभी-कभी, एक व्यक्ति इन निर्देशों में एक विशिष्ट त्रुटि विरासत में प्राप्त करता है, जो एक ऐसे जीन में उत्परिवर्तन (mutation) है जो सामान्य रूप से कैंसर को रोकने में मदद करता है। यह एक ज्ञात जोखिम कारक है, जन्म के समय मिला एक ऐसा आनुवंशिक हाथ है जो ट्यूमर विकसित होने की संभावना को बढ़ा देता है। फिर भी, चिकित्सा जगत में लंबे समय से एक पहेली बनी हुई है: क्यों दो लोग एक ही तरह की विरासत में मिली त्रुटि के साथ पूरी तरह से अलग बीमारियाँ विकसित करते हैं? एक व्यक्ति स्तन कैंसर विकसित कर सकता है, जबकि उसी उत्परिवर्तन वाला दूसरा व्यक्ति अग्नाशय (pancreatic) का कैंसर या शायद प्रोस्टेट में ट्यूमर विकसित कर सकता है। उत्परिवर्तन समान है, लेकिन परिणाम नहीं। वर्षों से, वैज्ञानिक सोचते रहे हैं कि क्या इसका उत्तर उस वातावरण में निहित है जिसमें कोशिकाएं रहती हैं, या शायद इस बात में कि कोशिकाएं स्वयं कैसे बनी हैं।
इसे समझने के लिए, एक को दो चीजों को देखना होगा। पहला, कोशिकाएं लगातार क्षति (damage) के प्रहार झेलती रहती हैं। धूप, धुआं और यहाँ तक कि उम्र बढ़ने की प्राकृतिक प्रक्रिया भी डीएनए पर विशिष्ट निशान छोड़ देती है, जैसे कि किसी ऊतक (tissue) ने अपने जीवनकाल में झेली गई क्षति की एक छाप। दूसरा, डीएनए केवल एक ढीले धागे की तरह नहीं है; यह प्रोटीन के चारों ओर कसकर लिपटा होता है, और केवल वे हिस्से जो खुले और अनलपटे (unwrapped) होते हैं, उन्हें ही कोशिका की मशीनरी द्वारा पढ़ा जा सकता है। विभिन्न ऊतकों में उनके डीएनए के अलग-अलग हिस्से खुले या बंद होते हैं। एक शोधकर्ता, ऋत्विक जंगम ने यह देखने के लिए प्रयास किया कि क्या ये दो कारक—एक ऊतक द्वारा झेली गई क्षति का इतिहास और उसके आनुवंशिक मार्ग कितने खुले हैं—यह स्पष्ट कर सकते हैं कि क्यों एक ही विरासत में मिली गलती अलग-अलग कैंसरों की ओर ले जाती है।
जंगम ने कैंसर डेटा के एक विशाल सार्वजनिक संग्रह की ओर रुख किया जिसे 'द कैंसर जीनोम एटलस' के नाम से जाना जाता है। यह डेटाबेस दुनिया भर के हजारों ट्यूमर के बारे में जानकारी रखता है। चुनौती यह थी कि डेटा के सार्वजनिक संस्करण में विशिष्ट रोगियों को उनके विरासत में मिले उत्परिवर्तनों से जोड़ा नहीं गया था, इसलिए शोधकर्ता सीधे उन लोगों के ट्यूमर को नहीं देख सकते थे जिनके पास वह खराब जीन था। इसके बजाय, अध्ययन ने एक चतुर समाधान का उपयोग किया। इसने उन ट्यूमर की तलाश की जहाँ उसी जीन को एक नए, यादृच्छिक उत्परिवर्तन द्वारा तोड़ा गया था जो ट्यूमर के भीतर ही हुआ था। हालांकि यह बिल्कुल वैसा नहीं है जैसा कि जन्म से ही उत्परिवर्तन होना, लेकिन यह एक समान प्रश्न पूछता है: जब यह विशिष्ट मरम्मत (repair) जीन काम करना बंद कर देता है, तो एक ट्यूमर का क्या होता है?
अध्ययन की शुरुआत उन जीनों की एक सूची बनाने से हुई जहाँ वाहकों (carriers) में एक से अधिक प्रकार के कैंसर विकसित होने की जानकारी थी। इस सूची में ग्यारह जीन शामिल थे, जैसे BRCA1 और BRCA2, जो स्तन और डिम्बग्रंथि (ovarian) कैंसर के अपने प्रसिद्ध संबंध के लिए जाने जाते हैं, और अन्य जैसे ATM और PMS2। पहली बड़ी खोज यह थी कि जिन ऊतकों में इन वाहकों में कैंसर विकसित हुआ, उनका क्षति का इतिहास बहुत भिन्न था। उदाहरण के लिए, ATM जीन के वाहकों में पाए गए फेफड़ों के ट्यूमर में धूम्रपान के नुकसान की एक मजबूत छाप थी, जबकि उसी समूह में त्वचा के ट्यूमर में सूर्य के प्रकाश के संपर्क में आने का स्पष्ट संकेत था। मूत्राशय (bladder) के ट्यूमर का पैटर्न पूरी तरह से अलग था, जो एक विशिष्ट प्रकार की कोशिकीय एंजाइम गतिविधि से जुड़ा था। इसने पुष्टि की कि जिन ऊतकों में ये कैंसर दिखाई देते हैं, उन्होंने बहुत अलग प्रकार की डीएनए क्षति का सामना किया है, जिससे पता चलता है कि स्थानीय वातावरण यह तय करने में बड़ी भूमिका निभाता है कि आनुवंशिक जोखिम कब बीमारी में बदल जाता है।
जांच का दूसरा हिस्सा डीएनए की "खुलेपन" (openness) पर केंद्रित था। शोधकर्ता ने यह जांचा कि क्या वे जैविक मार्ग जिनसे ये जीन संबंधित हैं, उन ऊतकों में अधिक सुलभ थे जहाँ वास्तव में कैंसर हुआ था। परिणाम विशेष रूप से एक जीन के लिए चौंकाने वाले थे: BRCA2। जिन ऊतकों में आमतौर पर BRCA2 वाहकों को कैंसर होता है, वहां डीएनए के वे क्षेत्र जो 'होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन' नामक एक विशिष्ट मरम्मत प्रक्रिया के लिए जिम्मेदार हैं, काफी अधिक खुले और सुलभ थे। यह सामान्य ऊतक के नमूनों और ट्यूमर दोनों में सच था। इसके विपरीत, उन ऊतकों में यह खुलापन नहीं देखा गया जहाँ BRCA2 वाहक शायद ही कभी कैंसर विकसित करते हैं। यह सुझाव देता है कि वे ऊतक जो इस उत्परिवर्तन के प्रति सबसे अधिक संवेदनशील हैं, वे हैं जो इस विशिष्ट मरम्मत पथ पर सबसे अधिक निर्भर हैं, जिससे वे एक ऐसे जीन पर अधिक निर्भर हो जाते हैं जो पहले से ही टूटा हुआ है।
सबसे सम्मोहक साक्ष्य तब मिला जब मरम्मत प्रणाली के विफल होने पर पीछे छोड़े गए एक विशिष्ट "निशान" (scar) को देखा गया। जब BRCA1 या BRCA2 जीन टूट जाते हैं, तो कोशिका डीएनए में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक को सटीक रूप से ठीक करने की अपनी क्षमता खो देती है। इसके बजाय, यह एक अलग मरम्मत विधि का उपयोग करती है जो उत्परिवर्तन का एक सपाट पैटर्न छोड़ती है जिसे SBS3 कहा जाता है। अध्ययन में पाया गया कि उन स्तन ट्यूमर में जहाँ BRCA2 जीन टूटा हुआ था, यह निशान हर जगह था, जो उन ट्यूमर में आधे से अधिक उत्परिवर्तनों का हिस्सा था। हालांकि, शरीर के अन्य हिस्सों, जैसे फेफड़े या कोलन के ट्यूमर में, भले ही BRCA2 जीन टूटा हुआ था, यह निशान लगभग पूरी तरह से अनुपस्थित था। यह प्रभाव एक समान नहीं था; यह पूरी तरह से ऊतक पर निर्भर था। एक ही टूटे हुए जीन ने स्तन और प्रोस्टेट में एक बड़ा निशान छोड़ा, लेकिन फेफड़े या मूत्राशय में लगभग कोई निशान नहीं छोड़ा।
यह निष्कर्ष इस विचार को चुनौती देता है कि एक टूटा हुआ जीन शरीर के हर हिस्से में एक ही तरह से कार्य करता है। अध्ययन ने दिखाया कि एक मरम्मत जीन के खो जाने का प्रभाव केवल उस जीन के बारे में नहीं है, बल्कि उस ऊतक के बारे में भी है जिसमें वह रहता है। वे ऊतक जिनमें वाहकों को कैंसर होता है, वे हैं जो मरम्मत पथ के प्रति सबसे अधिक खुले हैं और वे हैं जो जीन के खो जाने पर मरम्मत की विफलता के सबसे मजबूत संकेत दिखाते हैं। अध्ययन किए गए अन्य जीनों के लिए, तस्वीर उतनी स्पष्ट नहीं थी, जिनमें से कुछ ने ऐसा कोई पैटर्न नहीं दिखाया, जो यह सुझाव देता है कि विभिन्न जीन कैंसर के जोखिम को विभिन्न तंत्रों के माध्यम से प्रभावित करते हैं। शोध ने यह भी रेखांकित किया कि केवल ट्यूमर में एक टूटे हुए जीन को पाना यह भविष्यवाणी करने के लिए पर्याप्त नहीं हो सकता है कि कैंसर कैसे व्यवहार करेगा या इसका इलाज कैसे किया जाना चाहिए, क्योंकि ऊतक का संदर्भ सब कुछ बदल देता है।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि विरासत में मिले कैंसर की कहानी केवल जीन द्वारा नहीं लिखी जाती है। यह उस विरासत में मिली त्रुटि और उस विशिष्ट जीव विज्ञान के बीच एक सहयोग है जहाँ कैंसर शुरू होता है। एक ऊतक ने क्षति का जो इतिहास झेला है और उसके आनुवंशिक मार्ग कितने खुले हैं, वे ही यह तय करते हैं कि एक साझा आनुवंशिक जोखिम स्तन ट्यूमर, प्रोस्टेट ट्यूमर या कुछ और बनता है। हालांकि शोध ने सार्वजनिक डेटा का उपयोग किया और ट्यूमर उत्परिवर्तन को विरासत में मिले उत्परिवर्तनों के विकल्प के रूप में इस्तेमाल किया, फिर भी पाए गए पैटर्न मजबूत और सुसंगत हैं। अगला कदम वैज्ञानिकों के लिए इन निष्कर्षों की पुष्टि करने के लिए उन लोगों के ट्यूमर को सीधे देखना है जो इन उत्परिवर्तनों के साथ पैदा हुए थे, लेकिन वर्तमान कार्य एक स्पष्ट नया दृष्टिकोण प्रदान करता है: शरीर एक समान परिदृश्य नहीं है, और एक ही आनुवंशिक त्रुट के परिणाम उस मिट्टी के आधार पर बहुत भिन्न हो सकते हैं जिसमें वह उगता है।
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