Germline Susceptibility, Somatic Exposure Signatures, and Chromatin Accessibility as Drivers of Cancer-Type Divergence Among Carriers of the Same Predisposition Variant
这项研究表明，由遗传性 DNA 修复基因突变引起的特定癌症类型是由组织特异性的染色质可及性和体细胞突变特征驱动的，揭示了相同的遗传缺陷如何根据细胞背景产生不同的生物学后果。
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每个人的细胞中都携带一套独特的指令，以DNA这种语言书写而成。有时，一个人会继承这些指令中的一个特定错误，即一种通常有助于预防癌症的基因突变。这是一个已知的风险因素，是出生时被分到的“遗传手牌”，使得发生肿瘤的可能性更高。然而，医学界长期以来一直存在一个令人困惑的谜团：为什么两个携带完全相同的遗传错误的人，最终却患上了截然不同的疾病？一个人可能发展出乳腺癌，而另一个携带相同突变的人却发展出胰腺癌，或者可能是前列腺肿瘤。突变是完全一样的，但结果却不同。多年来，科学家们一直在思考，答案究竟在于细胞所处的环境，还是在于细胞本身是如何构建的。
要理解这一点，必须观察两件事。首先，细胞不断受到损伤的轰炸。阳光、烟雾，甚至自然衰老的过程，都会在DNA上留下特定的痕ей（痕迹），就像是一个组织在一生中所遭受损伤的指纹。其次，DNA不仅仅是一根松散的绳索；它紧紧地缠绕在蛋白质上，只有那些被解开并开放的部分才能被细胞的机制读取。不同的组织其DNA的开放或关闭部分各不相同。研究人员里希维克·江加姆（Rithvik Jangam）致力于研究这两个因素——组织所遭受的损伤历史，以及其遗传通路开放程度——是否可以解释为什么同一个遗传错误会导致不同类型的癌症。
江加姆转向了一个名为“癌症基因组图谱”（The Cancer Genome Atlas）的海量公共癌症数据集合。这个数据库包含了来自世界各地数千个肿瘤的信息。挑战在于，公开版本的数据并未将特定的患者与其遗传突变联系起来，因此研究人员无法直接观察携带该致病基因的人的肿瘤。相反，这项研究使用了一个巧妙的替代方案：它寻找的是那些由于肿瘤内部发生的新的随机突变而导致同一基因发生损坏的肿瘤。虽然这与天生携带该突变并不完全相同，但它提出了一个类似的问题：当这个特定的修复基因停止工作时，会发生什么？
研究首先建立了一个基因列表，已知携带者会因此引发多种类型的癌症。这个列表包括11个基因，例如著名的与乳腺癌和卵巢癌相关的BRCA1和BRCA2，以及其他如ATM和PMS2等基因。第一个重大发现是，携带者发生癌症的组织具有非常不同的损伤历史。例如，在携带ATM基因的群体中发现的肺部肿瘤显示出强烈的吸烟损伤指纹；而同一群体中的皮肤肿瘤则显示出明显的阳光照射特征。膀胱肿瘤则呈现出完全不同的模式，与特定类型的细胞酶活性有关。这证实了出现这些癌症的组织经历了截然不同的DNA损伤类型，表明局部环境在决定遗传风险如何转化为疾病方面起着巨大的作用。
调查的第二部分侧重于DNA的“开放性”。研究人员检查了这些基因所属的生物学通路在实际发生癌症的组织中是否更加容易被触及。结果对于一个特定的基因而言非常显著：BRCA2。在BRCA2携带者通常发生癌症的组织中，负责一种被称为“同源重组”的特定修复过程的DNA区域明显更加开放和易于触及。这在正常组织样本和肿瘤本身中都是如此。相比之下，在携带者极少发生癌症的组织中，并未观察到这种开放性。这表明，对该突变最脆弱的组织，正是那些最依赖这一特定修复路径的组织，从而使其更加依赖一个已经损坏的基因。
最令人信服的证据来自于寻找系统失效时留下的特定“疤痕”。当BRCA1或BRCA2基因损坏时，细胞失去了精确修复DNA双链断裂的能力。相反，它会使用一种独特的修复方法，留下一种被称为SBS3的平坦突变模式。研究发现，在BRCA2基因损坏的乳腺肿瘤中，这种疤痕无处不在，占到了这些肿瘤中一半以上的突变。然而，在来自身体其他部位（如肺部或结肠）的肿瘤中，即使BRCA2基因损坏，这种疤痕也几乎完全不存在。这种影响并非均匀分布，而是完全取决于组织。同一个损坏的基因在乳腺和前列腺中留下了巨大的印记，但在肺部或膀胱中几乎没有留下任何痕迹。
这一发现挑战了“损坏的基因在体内各处作用相同”的观点。研究表明，失去一个修复基因的影响不仅在于基因本身，还在于它所处的组织。携带者发生癌症的组织，是那些对该修复路径最为开放、且在基因缺失时表现出最强修复失败迹象的组织。对于研究的其他基因，情况并不那么明确，有些基因并未显示出这种模式，这表明不同的基因通过不同的机制影响癌症风险。研究还强调，仅仅发现肿瘤中存在一个损坏的基因，可能不足以预测癌症的行为或治疗方式，因为组织背景改变了一切。
研究结论认为，遗传性癌症的故事并非仅由基因书写。它是遗传错误与癌症起始组织的特定生物学特性之间的协作。组织所遭受的损伤历史以及其遗传通路的开放程度，似乎决定了共同的遗传风险最终会演变成乳腺肿瘤、前列腺肿瘤，还是其他形式的疾病。尽管本研究依赖于公共数据并使用肿瘤突变作为遗传突变的替代指标，但发现的模式是强大且一致的。科学家的下一步工作是通过直接观察那些天生携带这些突变的人的肿瘤来证实这些发现，但目前的工作提供了一个清晰的新视角：人体并非一个统一的景观，同样的遗传错误根据其生长的“土壤”不同，可能会产生截然不同的后果。
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