Germline Susceptibility, Somatic Exposure Signatures, and Chromatin Accessibility as Drivers of Cancer-Type Divergence Among Carriers of the Same Predisposition Variant

Jeder Mensch trägt in seinen Zellen einen einzigartigen Satz von Anweisungen, die in der Sprache der DNA geschrieben sind. Manchmal erbt ein Mensch einen spezifischen Fehler in diesen Anweisungen, eine Mutation in einem Gen, das normalerweise dabei hilft, Krebs zu verhindern. Dies ist ein bekannter Risikofaktor, eine genetische Hand, die man bei der Geburt ausgeteilt bekommt und die die Entwicklung eines Tumors wahrscheinlicher macht. Doch ein rätselhaftes Mysterium schwebt schon lange in der medizinischen Welt: Warum enden zwei Menschen mit exakt demselben erblichen Fehler bei völlig unterschiedlichen Krankheiten? Der eine entwickelt Brustkrebs, während ein anderer mit derselben Mutation Pankreaskrebs entwickelt, oder vielleicht einen Tumor in der Prostata. Die Mutation ist identisch, aber das Ergebnis ist es nicht. Jahrelang haben sich Wissenschaftler gefragt, ob die Antwort in der Umgebung liegt, in der die Zellen leben, oder vielleicht darin, wie die Zellen selbst aufgebaut sind.

Um dies zu verstehen, muss man zwei Dinge betrachten. Erstens werden Zellen ständig mit Schäden bombardiert. Sonnenlicht, Rauch und sogar der natürliche Prozess des Alterns hinterlassen spezifische Spuren in der DNA, wie einen Fingerabdruck der Schäden, die ein Gewebe im Laufe eines Lebens erlitten hat. Zweitens ist DNA nicht nur eine lose Schnur; sie ist fest um Proteine gewickelt, und nur die Teile, die entrollt und offen sind, können von der Maschinerie der Zelle gelesen werden. Verschiedene Gewebe haben unterschiedliche Teile ihrer DNA offen oder geschlossen. Ein Forscher namens Rithvik Jangam setzte sich zum Ziel zu untersuchen, ob diese zwei Faktoren – die Geschichte der erlittenen Schäden eines Gewebes und wie offen seine genetischen Pfade sind – erklären können, warum derselbe erbliche Fehler zu unterschiedlichen Krebsarten führt.

Jangam wandte sich an eine massive öffentliche Sammlung von Krebsdaten, bekannt als The Cancer Genome Atlas. Diese Datenbank enthält Informationen über Tausende von Tumoren von Patienten aus der ganzen Welt. Die Herausforderung bestand darin, dass die öffentliche Version der Daten die spezifischen Patienten nicht mit ihren erblichen Mutationen verknüpfte, sodass der Forscher nicht einfach die Tumore von Menschen betrachten konnte, die den fehlerhaften Gen trugen. Stattdessen nutzte die Studie eine geschickte Umgehungsmethode. Sie suchte nach Tumoren, bei denen dasselbe Gen durch eine neue, zufällige Mutation unterbrochen worden war, die innerhalb des Tumors selbst entstanden war. Obwohl dies nicht exakt dasselbe ist wie das Geborenwerden mit der Mutation, stellt es eine ähnliche Frage: Was passiert mit einem Tumor, wenn dieses spezifische Reparaturgen aufhört zu funktionieren?

Die Studie begann mit dem Erstellen einer Liste von Genen, bei denen bekannt ist, dass Träger mehr als eine Art von Krebs entwickeln. Diese Liste enthielt elf Gene, darunter BRCA1 und BRCA2, die berühmt für ihre Verbindung zu Brust- und Eierstockkrebs sind, sowie andere wie ATM und PMS2. Die erste große Entdeckung war, dass die Gewebe, in denen diese Träger Krebs entwickelten, sehr unterschiedliche Geschichten von Schäden aufwiesen. So zeigten beispielsweise die Lungen Tumore bei Trägern des ATM-Gens einen starken Fingerabdruck von Rauchschäden, während die Hauttumore in derselben Gruppe eine klare Signatur von Sonnenexposition aufwiesen. Die Blasentumore zeigten ein völlig anderes Muster, das mit einer spezifischen Art der zellulären Enzymaktivität zusammenhing. Dies bestätigte, dass die Gewebe, in denen diese Krebsarten auftreten, sehr unterschiedliche Arten von DNA-Schäden durchlebt haben, was darauf hindeutet, dass das lokale Umfeld eine enorme Rolle bei der Entscheidung spielt, wo ein genetisches Risiko zu einer Krankheit wird.

Der zweite Teil der Untersuchung konzentrierte sich auf die „Offenheit“ der DNA. Der Forscher prüfte, ob die biologischen Pfade, zu denen diese Gene gehören, in den Geweben, in denen tatsächlich Krebs auftrat, zugänglicher waren. Die Ergebnisse waren besonders für ein Gen bemerkenswert: BRCA2. In den Geweben, in denen BRCA2-Träger typischerweise Krebs bekommen, waren die DNA-Regionen, die für einen spezifischen Reparaturprozess namens homologe Rekombination verantwortlich sind, signifikant offener und zugänglicher. Dies galt sowohl für normale Gewebeproben als auch für die Tumore selbst. Im Gegensatz dazu wurde diese Offenheit nicht in Geweben beobachtet, in denen BRCA2-Träger selten Krebs entwickeln. Dies deutet darauf hin, dass die Gewebe, die für diese Mutation am anfälligsten sind, diejenigen sind, die am stärksten auf diesen spezifischen Reparaturpfad angewiesen sind, was sie abhängiger von einem bereits defekten Gen macht.

Die überzeugendsten Beweise ergaben sich aus der Suche nach einem spezifischen „Narbenmuster“, das hinterlassen wird, wenn das Reparatursystem versagt. Wenn die BRCA1- oder BRCA2-Gene defekt sind, verliert die Zelle die Fähigkeit, Doppelstrangbrüche in der DNA präzise zu reparieren. Stattdessen nutzt sie eine ausgeprägte Reparaturmethode, die ein flaches Muster von Mutationen hinterlässt, das als SBS3 bekannt ist. Die Studie fand heraus, dass in Brusttumoren, in denen das BRCA2-Gen defekt war, diese Narbe überall vorhanden war und mehr als die Hälfte der Mutationen in diesen Tumoren ausmachte. In Tumoren aus anderen Körperteilen, wie etwa der Lunge oder dem Dickdarm, war diese Narbe jedoch fast vollständig abwesend, selbst wenn das BRCA2-Gen defekt war. Der Effekt war nicht einheitlich; er hing vollständig vom Gewebe ab. Dasselbe defekte Gen hinterließ eine massive Spur in der Brust und der Prostata, hinterließ aber kaum eine Spur in der Lunge oder der Blase.

Dieser Befund stellt die Vorstellung infrage, dass ein defektes Gen überall im Körper gleich wirkt. Die Studie zeigte, dass die Auswirkung des Verlusts eines Reparaturgens nicht nur vom Gen selbst abhängt, sondern vom Gewebe, in dem es lebt. Die Gewebe, in denen Träger Krebs bekommen, sind diejenigen, die am offensten für den Reparaturpfad sind und die die stärksten Anzeichen eines Reparaturversagens zeigen, wenn das Gen verloren geht. Für die anderen untersuchten Gene war das Bild weniger eindeutig, da einige kein solches Muster zeigten, was darauf hindeutet, dass verschiedene Gene das Krebsrisiko durch unterschiedliche Mechanismen beeinflussen. Die Forschung hob auch hervor, dass das bloße Finden eines defekten Gens in einem Tumor nicht ausreicht, um vorherzusagen, wie der Krebs verlaufen wird oder wie er behandelt werden sollte, da der Gewebekontext alles verändert.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Geschichte des erblichen Krebs nicht allein durch das Gen geschrieben wird. Es ist eine Kollaboration zwischen dem erblichen Fehler und der spezifischen Biologie des Gewebes, in dem der Krebs beginnt. Die Geschichte der Schäden, die ein Gewebe erlitten hat, und wie offen seine genetischen Pfade sind, scheinen zu entscheiden, ob ein gemeinsames genetisches Risiko zu einem Brusttumor, einem Prostatatumor oder etwas ganz anderem wird. Obwohl die Forschung auf öffentlichen Daten basierte und Tumormutationen als Stellvertreter für erbliche Mutationen verwendete, sind die gefundenen Muster stark und konsistent. Der nächste Schritt für Wissenschaftler besteht darin, diese Ergebnisse direkt an den Tumoren von Menschen zu bestätigen, die mit diesen Mutationen geboren wurden, aber die aktuelle Arbeit bietet eine klare neue Perspektive: Der Körper ist keine uniforme Landschaft, und derselbe genetische Fehler kann je nach dem Boden, in dem er wächst, sehr unterschiedliche Konsequenzen haben.