Functional dissection of ultraconserved non-coding regions present near the Hoxd complex in vertebrates
यह अध्ययन ज़ेब्राफिश में CRISPR-Cas9 जीनोम एडिटिंग का उपयोग यह प्रदर्शित करने के लिए करता है कि जबकि Hoxd कॉम्प्लेक्स के CR2 और CR3 क्षेत्रों के भीतर मुख्य अति-संरक्षित अनुक्रम (ultraconserved sequences) विकासात्मक रूप से अपरिहार्य हैं और उनके विलोपन से मृत्यु हो सकती है, उनका निष्कासन Hoxd जीन की अभिव्यक्ति या स्थूल रूपात्मक विकास को महत्वपूर्ण रूप से परिवर्तित नहीं करता है, जो यह सुझाव देता है कि ये तत्व सूक्ष्म प्रतिलेखन दमन (transcriptional repression) या रेडंडेंट तंत्रों के माध्यम से कार्य कर सकते हैं।
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प्रत्येक कशेरुकी जीव (fish से लेकर मनुष्यों तक) के आनुवंशिक कोड के भीतर निर्देशों का एक समूह छिपा है जो शरीर के मुख्य वास्तुकार (master architect) के रूप में कार्य करता है। ये निर्देश, जिन्हें 'हॉक्स जीन' (Hox genes) के रूप में जाना जाता है, यह निर्धारित करते हैं कि सिर कहाँ समाप्त होता है और पूंछ कहाँ शुरू होती है, और वे अंगों तथा आंतरिक अंगों के निर्माण को निर्देशित करते हैं। जबकि स्वयं जीन अच्छी तरह से समझे गए हैं, उनके बीच के स्थान रहस्यमय, गैर-कोडिंग डीएनए अनुक्रमों से भरे हुए हैं जो प्रोटीन तो नहीं बनाते, बल्कि हॉक्स जीन कब और कहाँ चालू होंगे, इसे नियंत्रित करने के लिए स्विच, डिमर और स्टॉप साइन के रूप में कार्य करते हैं। इन अनुक्रमों के बीच 'अल्ट्राकन्ज़र्व्ड एलिमेंट्स' (ultraconserved elements) भी हैं, डीएनए के ऐसे हिस्से जो विकास के करोड़ों वर्षों के दौरान लगभग पूरी तरह से अपरिवर्तित रहे हैं। उनकी अत्यधिक स्थिरता यह संकेत देती है कि वे अत्यंत महत्वपूर्ण हैं, फिर भी वैज्ञानिक लंबे समय से यह समझाने के लिए संघर्ष कर रहे हैं कि वे वास्तव में क्या करते हैं, क्योंकि पिछले प्रयोगों में उन्हें हटाने पर जीव अक्सर पूरी तरह से सामान्य दिखाई देते थे। इस विरोधाभास ने जीवन के स्वयं को बनाने की प्रक्रिया के बारे में हमारी समझ में एक अंतराल छोड़ दिया है।
भारत में सीएसआईआर-सेलुलर एंड मॉलिक्यूलर बायोलॉजी सेंटर के शोधकर्ताओं की एक टीम ने ज़ेब्राफिश में 'हॉक्सडी' (Hoxd) जीन कॉम्प्लेक्स के पास स्थित तीन विशिष्ट, अत्यधिक संरक्षित क्षेत्रों पर ध्यान केंद्रित करके इस रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया। इन क्षेत्रों, जिन्हें वैज्ञानिक CR1, CR2 और CR3 कहते हैं, वे 200 बेस पेयर्स से अधिक लंबे हैं और मनुष्यों, चूहों और मछलियों में लगभग समान हैं। उनके वास्तविक कार्य को समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक सटीक आनुवंशिक संपादन उपकरण (genetic editing tool) का उपयोग करके ज़ेब्राफिश के जीनोम से इन क्षेत्रों को काट दिया, जिससे अलग-अलग गायब हिस्सों वाले जीवों की एक श्रृंखला तैयार हुई। उन्होंने पूरे क्षेत्रों को हटाने से लेकर केवल छोटे उप-खंडों को हटाने तक सब कुछ परीक्षण किया, इस उम्मीद में कि क्या मछलियाँ बिना पंखों के, विकृत रीढ़ या अन्य दृश्य दोषों के साथ विकसित होंगी।
परिणामों ने स्पष्ट किया कि क्या आवश्यक है और क्या वैकल्पिक है, इसके बीच एक तीखी विभाजक रेखा है। जब शोधकर्ताओं ने CR2 और CR3 के मुख्य, सबसे अधिक संरक्षित भागों, या दोनों के संयोजन को हटाने का प्रयास किया, तो आनुवंशिक परिवर्तन इतने गंभीर थे कि मछलियाँ वयस्क होने तक जीवित नहीं रह सकीं। ये विशिष्ट विलोपन अगली पीढ़ी में कभी नहीं भेजे गए, जो यह दर्शाता है कि ये मूल अनुक्रम जीवन के लिए अपरिहार्य हैं। हालाँकि, जब टीम ने CR2 के किनारे से एक छोटा, कम संरक्षित 626-बेस पेयर वाला हिस्सा हटाया, तो वे मछलियों की एक स्थिर वंश रेखा बनाने में सफल रहे जो स्वस्थ और प्रजननक्षम होकर बड़ी हुईं। इन मछलियों में कोई दृश्य अंतर नहीं देखा गया; उनके शरीर सही ढंग से बने, उनका कंकाल सुरक्षित रहा और उनके पंख सामान्य रूप से विकसित हुए।
शारीरिक दोषों के अभाव के बावजूद, शोधकर्ताओं ने आणविक स्तर पर सूक्ष्म प्रभाव देखने के लिए बारीकी से जांच की। उन्होंने उत्परिवर्ती (mutant) मछलियों में 'हॉक्सडी' जीन की गतिविधि का परीक्षण किया और पाया कि जीन सही स्थानों पर सही समय पर चालू थे। हालाँकि, आनुवंशिक गतिविधि की कुल मात्रा के एक संवेदनशील माप ने इन उत्परिवर्ती मछलियों में इन जीनों की अभिव्यक्ति (expression) में एक बहुत मामूली, निरंतर वृद्धि दिखाई। यह सुझाव देता है कि हटाया गया हिस्सा सामान्यतः एक बहुत ही कमजोर ब्रेक के रूप में कार्य करता है, जो हॉक्सडी जीन की गतिविधि को थोड़ा नियंत्रित रखता है। इस ब्रेक के बिना, जीन थोड़ा तेज़ चलते हैं, लेकिन यह वृद्धि इतनी बड़ी नहीं है कि मछली के शरीर में दृश्य समस्या पैदा करे।
इस अध्ययन ने यह भी उजागर किया कि ये संरक्षित क्षेत्र केवल स्थिर स्विच नहीं हैं, बल्कि सक्रिय रूप से आरएनए (RNA) अणुओं में ट्रांसक्राइब होते हैं, जो एक प्रकार के आनुवंशिक संदेशवाहक हैं। ये आरएनए अणु विकास के शुरुआती चरणों में दिखाई देते हैं और भ्रूण में विशिष्ट क्षेत्रों में बसने से पहले पूरे भ्रूण में पाए जाते हैं। शोधकर्ता प्रस्तावित करते हैं कि ये आरएनए अणु संभवतः सिस्टम को सूक्ष्म रूप से नियंत्रित करने के लिए अपने स्वयं के डीएनए से जुड़कर पास के हॉक्सडी जीन को विनियमित करने में मदद कर सकते हैं। निष्कर्ष बताते हैं कि इन संरक्षित डीएनए अनुक्रमों का अत्यधिक संरक्षण इसलिए नहीं है क्योंकि वे हर संदर्भ में जीवित रहने के लिए समान रूप से महत्वपूर्ण हैं, बल्कि इसलिए है क्योंकि इन क्षेत्रों का मूल भाग जीवन के लिए गैर-परक्राम्य (non-negotiable) निर्देश रखता है, जबकि आसपास के किनारे सूक्ष्म ट्यूनिंग प्रदान करते हैं जो मछलियों की तुलना में जटिल स्तनधारियों के लिए अधिक महत्वपूर्ण हो सकते हैं। यह कार्य स्पष्ट करता है कि जबकि जीनोम के कुछ हिस्से इतने महत्वपूर्ण हैं कि उनका नुकसान घातक है, अन्य अल्ट्राकन्ज़र्व्ड हिस्से एक अधिक सूक्ष्म भूमिका निभाते हैं, जो सटीक नियामक के रूप में कार्य करते हैं ताकि शरीर का ब्लूप्रिंट बिना किसी संकट के सुचारू रूप से चलता रहे, भले ही उनमें थोड़ा बदलाव किया जाए।
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