Coordinated adipose–liver metabolic remodelling reveals sex-specific peripheral adaptations during amyotrophic lateral sclerosis progression in TDP-43A315T mice

एमयोट्रॉफिक लेटरल स्क्लेरोसिस, जिसे अक्सर ALS कहा जाता है, एक विनाशकारी बीमारी है जो धीरे-धीरे उन नसों को नष्ट कर देती है जो स्वैच्छिक मांसपेशियों को नियंत्रित करती हैं, जिससे शरीर लकवाग्रस्त हो जाता है जबकि मस्तिष्क आमतौर पर सक्रिय रहता है। दशकों तक, डॉक्टरों और वैज्ञानिकों ने इस स्थिति को केवल तंत्रिका तंत्र तक सीमित एक समस्या माना था। हालाँकि, साक्ष्यों का एक बढ़ता हुआ समूह अब यह सुझाव देता है कि ALS एक प्रणालीगत विकार (systemic disorder) है, जिसका अर्थ है कि यह पूरे शरीर को प्रभावित करता है। मरीज़ अक्सर तेजी से वजन खो देते हैं, भले ही वे सामान्य रूप से खा रहे हों, और उनका शरीर ऊर्जा को असामान्य रूप से उच्च दर पर जलाता है। इसने शोधकर्ताओं को मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी से परे देखने के लिए प्रेरित किया है, और यह जांचने के लिए कि क्या शरीर के चयापचय इंजन—विशेष रूप से वे अंग जो वसा और शर्करा को संग्रहीत और संसाधित करते हैं—खराब हो रहे हैं और शायद बीमारी की प्रगति में योगदान भी दे रहे हैं।

इस संदर्भ में, शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह मानचित्रण करने का प्रयास किया कि बीमारी बढ़ने के साथ शरीर के वसा-संग्रहण ऊतक और यकृत (liver) में वास्तव में क्या परिवर्तन आते हैं। उन्होंने चूहों के एक विशिष्ट आनुवंशिक मॉडल पर ध्यान केंद्रित किया, जिसमें TDP-43 नामक प्रोटीन में उत्परिवर्तन (mutation) होता है, जो मानव मामलों में पाए जाने वाले दोषों में से एक है। इन चूहों की बीमारी के विभिन्न चरणों का परीक्षण करते हुए, लक्षणों के दिखने से पहले से लेकर बीमारी के अंतिम चरणों तक, वैज्ञानिकों ने पाया कि शरीर की चयापचय प्रतिक्रिया एक समान पतन नहीं है। इसके बजाय, यह एक जटिल, बदलता हुआ परिदृश्य है जहाँ विभिन्न अंग अलग-अलग तरह से प्रतिक्रिया करते हैं, और जहाँ नर और मादा शरीर एक ही बीमारी के प्रति लगभग पूरी तरह से अलग तरह से प्रतिक्रिया करते हैं।

शोधकर्ताओं ने सफेद वसा ऊतक (white adipose tissue) को देखना शुरू किया, जो शरीर का मुख्य वसा भंडारण केंद्र है। नर चूहों में, उन्होंने पाया कि वसा कोशिकाओं की रासायनिक संरचना में कमजोरी या पक्षाघात के कोई भी लक्षण दिखने से बहुत पहले ही बदलाव होने लगे थे। उन्नत रासायनिक विश्लेषण का उपयोग करते हुए, उन्होंने देखा कि इन कोशिकाओं के भीतर वसा के प्रकारों को पुनर्गठित किया जा रहा था। बीमारी के शुरुआती चरण में, इन परिवर्तनों में विशिष्ट वसा शामिल थे जो माइटोकॉन्ड्रिया (कोशिकाओं के भीतर छोटे ऊर्जा संयंत्र) के कार्य के लिए महत्वपूर्ण हैं। जैसे-जैसे बीमारी अंतिम चरण की ओर बढ़ी, वसा कोशिकाओं ने ट्राइग्लिसराइड्स के रूप में बड़ी मात्रा में संचित ऊर्जा को जमा करना शुरू कर दिया। यह सुझाव देता है कि वसा ऊतक केवल निष्क्रिय रूप से नष्ट नहीं हो रहा है, बल्कि यह एक गहन रासायनिक पुनर्गठन से गुजर रहा है जो चुपचाप शुरू होता है और बीमारी के बढ़ने के साथ विकसित होता है।

कहानी तब बदल गई जब वैज्ञानिकों ने अपना ध्यान भूरे वसा ऊतक (brown adipose tissue) की ओर लगाया, जो शरीर को गर्म रखने के लिए ऊष्मा उत्पन्न करने वाला एक प्रकार का वसा है। नर चूहों में, यह ऊतक बीमारी के बिल्कुल अंत तक कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं दिखाता है। उस अंतिम चरण में, वसा कोशिकाएं अपनी पहचान और ऊर्जा को संभालने की क्षमता से संबंधित जीन के उच्च स्तर को व्यक्त करने लगीं, और लेप्टिन (leptin) से जुड़े संकेतों में उछाल आया, जो भूख और ऊर्जा के उपयोग को नियंत्रित करने में मदद करता है। हालाँकि, ऊष्मा उत्पादन के क्लासिक मार्कर अपरिवर्तित रहे। यह इंगित करता है कि भूरा वसा केवल अपने 'भट्टी' को चालू नहीं कर रहा था; बल्कि, यह एक अंतिम-चरण के अनुकूलन से गुजर रहा था, शायद शरीर के ऊर्जा संतुलन को बनाए रखने की कोशिश कर रहा था क्योंकि बीमारी अपना प्रभाव डाल रही थी।

शायद सबसे चौंकाने वाली खोज नर और मादा के बीच का अंतर थी। जबकि नर चूहों में उनके वसा ऊतकों में ये नाटकीय परिवर्तन देखे गए, मादा चूहों ने एक पूरी तरह से अलग अनुकूलन पैटर्न प्रदर्शित किया, जो यकृत (liver) पर केंद्रित था। बीमारी के अंतिम चरण में मादा चूहों का यकृत इस तरह व्यवहार करने लगा जैसे कि वह ईंधन के लिए वसा जलाने की तैयारी कर रहा हो। वे जीन जो रक्त से फैटी एसिड को लेने और उन्हें तोड़ने के लिए जिम्मेदार हैं, वे सक्रिय हो गए, जबकि नए वसा बनाने के लिए जिम्मेदार जीन कम हो गए। साथसाथ ही, यकृत ने एक विशिष्ट हार्मोन के उत्पादन में वृद्धि की जो पूरे शरीर में ऊर्जा के उपयोग को समन्वित करने में मदद करता है। यह सुझाव देता है कि मादा चूहे अपने चयापचय को कुशलतापूर्वक चलाने के लिए अपने यकृत में एक विशिष्ट रक्षा तंत्र तैयार कर रही थीं, एक ऐसी रणनीति जिसे नर चूहे उपयोग नहीं कर पाए।

यह देखने के लिए कि चूहों के ये निष्कर्ष मनुष्यों के लिए कितने मायने रखते हैं, शोधकर्ताओं ने मानव रोगियों के रक्त के नमूनों का अध्ययन किया जब उन्हें ALS का निदान किया गया था। उन्होंने रक्त में कोलेस्ट्रॉल, जो एक प्रमुख वसा अणु है, के स्तर को मापा। परिणामों ने चूहों में देखे गए लिंग-आधारित अंतरों को प्रतिबिंबित किया। पुरुष रोगियों में कोलेस्ट्रॉल का स्तर कम रहने की प्रवृत्ति देखी गई, और यह स्तर इस बात पर निर्भर करता था कि उनकी बीमारी कितनी तेजी से बढ़ रही है, विशेष रूप से यदि उनका शरीर का वजन अधिक था। हालाँकि, महिला रोगियों ने एक अलग पैटर्न दिखाया, जिसमें कोलेस्ट्रॉल का स्तर पुरुषों की तरह नहीं था। यह पुष्टि करता है कि प्रयोगशाला में देखे गए चयापचय अंतर वास्तविक हैं और बीमारी की शुरुआत से ही मानव रोगियों में मौजूद हैं।

ये निष्कर्ष एक ऐसी तस्वीर पेश करते हैं जहाँ ALS शरीर के चयापचय को अत्यधिक विशिष्ट तरीके से नया आकार देने वाली बीमारी है। ये परिवर्तन यादृच्छिक (random) नहीं हैं; ये समन्वित प्रतिक्रियाएं हैं जो अंगों और लिंग के अनुसार भिन्न होती हैं। पुरुषों में वसा ऊतक परेशानी के शुरुआती चेतावनी संकेत दिखाते हैं, जबकि महिलाओं में यकृत एक विशिष्ट अस्तित्व रणनीति (survival strategy) शुरू करता है। यह शोध बताता है कि शरीर के चयापचय अंग केवल मूक दर्शक नहीं हैं, बल्कि बीमारी में सक्रिय भागीदार हैं। इन विभिन्न मार्गों को समझकर, वैज्ञानिक अंततः बीमारी को ट्रैक करने के नए तरीके खोज सकते हैं या शरीर के प्राकृतिक अनुकूलन प्रयासों का समर्थन करने वाले उपचार विकसित कर सकते हैं, जिससे देखभाल के लिए एक अधिक व्यक्तिगत दृष्टिकोण की आशा मिलती है।