Coordinated adipose–liver metabolic remodelling reveals sex-specific peripheral adaptations during amyotrophic lateral sclerosis progression in TDP-43A315T mice

Amyotrofische laterale sclerose, vaak afgekort als ALS genoemd, is een verwoestende ziekte die langzaam de zenuwen vernietigt die de vrijwillige spieren aansturen, waardoor het lichaam verlamd raakt terwijl de geest meestal scherp blijft. Decennialang beschouwden artsen en wetenschappers deze aandoening als een probleem dat strikt beperkt is tot het zenuwstelsel. Een groeiende hoeveelheid bewijs suggereert echter dat ALS een systemische stoornis is, wat betekent dat het het hele lichaam beïnvloedt. Patiënten vallen vaak snel af, zelfs wanneer ze normaal eten, en hun lichamen verbranden energie vaak met een ongewoon hoge snelheid. Dit heeft ertoe geleid dat onderzoekers verder keken dan de hersenen en het ruggenmerg, en onderzochten of de metabole motoren van het lichaam — specifiek de organen die vet en suiker opslaan en verwerken — defect zijn en mogelijk zelfs bijdragen aan het verloop van de ziekte.

In deze context heeft een team van onderzoekers geprobeerd nauwkeurig in kaart te brengen hoe de vetopslagweefsels van het lichaam en de lever veranderen naarmate de ziekte vordert. Ze richtten zich op een specifiek genetisch model van de ziekte in muizen, dat een mutatie draagt in een eiwit genaamd TDP-43, een defect dat wordt gevonden in veel menselijke gevallen van ALS. Door deze muizen te onderzoeken in verschillende stadia van hun leven, van vóórdat ze symptomen vertoonden tot de laatste stadia van de ziekte, ontdekten de wetenschappers dat de metabole respons van het lichaam geen uniforme instorting is. In plaats daarvan is het een complex, verschuivend landschap waarbij verschillende organen op verschillende manieren reageren, en waarbij mannelijke en vrouwelijke lichamen bijna volledig verschillend reageren op dezelfde ziekte.

De onderzoekers begonnen door te kijken naar wit vetweefsel, de belangrijkste vetopslagplaats van het lichaam. Bij de mannelijke muizen ontdekten zij dat de chemische samenstelling van de vetcellen begon te veranderen lang voordat de dieren tekenen van zwakte of verlamming vertoonden. Met behulp van geavanceerde chemische analyse observeerden zij dat de soorten vetten in deze cellen werden herschikt. In een vroeg stadium van de ziekte betrof de verandering specifieke vetten die cruciaal zijn voor de functie van mitochondriën, de kleine energiecentrales binnen cellen. Naarmate de ziekte vorderde richting het eindstadium, begonnen de vetcellen grote hoeveelheden opgeslagen energie in de vorm van triglyceriden te accumuleren. Dit suggereert dat het vetweefsel niet alleen passief wegkwijnt, maar actief een diepgaande chemische reorganisatie ondergaat die stilzwijgend begint en evolueert naarmate de ziekte verergert.

Het verhaal was anders toen de wetenschappers hun aandacht richtten op bruin vetweefsel, een type vet dat warmte genereert om het lichaam warm te houden. In mannelijke muizen vertoonde dit weefsel geen significante veranderingen tot het allerlaatste stadium van de ziekte. In dat late stadium begonnen de vetcellen hogere niveaus van genen te uiten die gerelateerd zijn aan hun identiteit en hun vermogen om energie te verwerken, samen met een piek in signalen die betrokken zijn bij leptine, een hormoon dat helpt bij het reguleren van de eetlust en het energieverbruik. De klassieke markers voor warmteproductie bleven echter onveranderd. Dit geeft aan dat het bruine vet niet simpelweg de oven aanzette; in plaats daarvan onderging het een aanpassing in een laat stadium, waarbij het wellicht probeert de energiebalans van het lichaam op peil te houden terwijl de ziekte zijn tol eist.

Misschien wel de meest opmerkelijke ontdekking was het verschil tussen mannetjes en vrouwtjes. Terwijl de mannelijke muizen deze dramatische veranderingen in hun vetweefsels vertoonden, vertoonden de vrouwelijke muizen een totaal ander patroon van aanpassing, dat gecentreerd was in de lever. In vrouwelijke muizen in het eindstadium van de ziekte begon de lever te handelen alsof het zich voorbereidde op het verbranden van vet voor brandstof. De genen die verantwoordelijk zijn voor de opname van vetzuren uit het bloed en de afbraak daarvan werden opgevoerd, terwijl de genen die verantwoordelijk zijn voor het creëren van nieuw vet werden omlaag geschroefd. Tegelijkertijd verhoogde de lever de productie van een specifiek hormoon dat helpt bij het coördineren van het energieverbruik in het hele lichaam. Dit suggereert dat vrouwelijke muizen een specifieke verdediging in hun lever opzetten om hun metabolisme efficiënt te laten blijven draaien, een strategie die de mannelijke muizen niet leken te gebruiken.

Om te zien of deze bevindingen in muizen ertoe deden voor mensen, bekeken de onderzoekers bloedmonsters van menselijke patiënten met ALS op het moment van hun diagnose. Ze maten de niveaus van cholesterol, een belangrijk vetmolecuul in het bloed. De resultaten weerspiegelden de geslachtsverschillen die bij de muizen werden gezien. Mannelijke patiënten hadden de neiging lagere cholesterolwaarden te hebben, en dit niveau leek te verschuiven afhankelijk van hoe snel hun ziekte vorderde, met name als zij een hoger lichaamsgewicht hadden. Vrouwelijke patiënten vertoonden echter een ander patroon, met cholesterolwaarden die niet hetzelfde traject volgden als die van de mannen. Dit bevestigt dat de metabole verschillen die in het laboratorium werden waargenomen, echt zijn en aanwezig zijn bij menselijke patiënten vanaf het begin van hun ziekte.

Deze bevindingen schetsen een beeld van ALS als een ziekte die het metabolisme van het hele lichaam op een zeer specifieke manier hervormt. De veranderingen zijn niet willekeurig; het zijn gecoördineerde reacties die variëren per orgaan en per geslacht. Het vetweefsel bij mannen vertoont vroege waarschuwingssignalen van problemen, terwijl de lever bij vrouwen een onderscheidende overlevingsstrategie inzet. Dit onderzoek suggereert dat de metabole organen van het lichaam actieve deelnemers aan de ziekte zijn, en niet slechts toeschouwers. Door deze verschillende paden te begrijpen, kunnen wetenschappers uiteindelijk nieuwe manieren vinden om de ziekte te volgen of behandelingen te ontwikkelen die het lichaam ondersteunen in zijn natuurlijke pogingen tot aanpassing, wat hoop biedt op een meer gepersonaliseerde aanpak van de zorg.