Coordinated adipose–liver metabolic remodelling reveals sex-specific peripheral adaptations during amyotrophic lateral sclerosis progression in TDP-43A315T mice

Amyotrophe Lateralsklerose, oft als ALS bezeichnet, ist eine verheerende Krankheit, die langsam die Nerven zerstört, welche die willkürlichen Muskeln steuern, wodurch der Körper gelähmt wird, während der Geist meist wach und klar bleibt. Jahrzehntelang betrachteten Ärzte und Wissenschaftler diesen Zustand als ein Problem, das streng auf das Nervensystem beschränkt ist. Eine wachsende Menge an Beweisen deutet jedoch nun darauf an, dass ALS eine systemische Störung ist, was bedeutet, dass sie den gesamten Körper betrifft. Patienten nehmen häufig schnell an Gewicht ab, selbst wenn sie normal essen, und ihre Körper verbrennen oft Energie in einer ungewöhnlich hohen Rate. Dies hat Forscher dazu veranzaht, über das Gehirn und das Rückenmark hinauszublicken und zu untersuchen, ob die metabolischen Motoren des Körpers – insbesondere die Organe, die Fett und Zucker speichern und verarbeiten – Fehlfunktionen aufweisen und vielleicht sogar zur Progression der Krankheit beitragen.

In diesem Zusammenhang setzte sich ein Forschungsteam zum Ziel, genau zu kartieren, wie sich das fettspeichernde Gewebe des Körpers und die Leber verändern, während die Krankheit fortschreitet. Sie konzentrierten sich auf ein spezifisches genetisches Mausmodell der Krankheit, das eine Mutation in einem Protein namens TDP-43 trägt, einen Defekt, der bei vielen menschlichen Fällen vorkommt. Durch die Untersuchung dieser Mäuse in verschiedenen Stadien ihres Lebens, von der Zeit vor dem Auftreten jeglicher Symptome bis hin zu den Endstadien der Krankheit, entdeckten die Wissenschaftler, dass die metabolische Reaktion des Körpers kein einheitlicher Zusammenbruch ist. Stattdessen ist es eine komplexe, sich verschiebende Landschaft, in der verschiedene Organe auf unterschiedliche Weise reagieren und in der männliche und weibliche Körper fast völlig unterschiedlich auf dieselbe Krankheit reagieren.

Die Forscher begannen damit, sich das weiße Fettgewebe anzusehen, das Hauptdepot für die Fettspeicherung des Körpers. Bei den männlichen Mäusen stellten sie fest, dass sich die chemische Zusammensetzung der Fettzellen bereits lange vor dem Auftreten erster Anzeichen von Schwäche oder Lähmung bei den Tieren veränderte. Mittels fortschrittlicher chemischer Analysen beobachteten sie, dass die Arten der Fette innerhalb dieser Zellen umstrukturiert wurden. Früh im Krankheitsverlauf betrafen die Veränderungen spezifische Fette, die entscheidend für die Funktion der Mitochondrien sind, der winzigen Kraftwerke innerhalb der Zellen. Mit fortschreitender Krankheit gegen das Endstadium begannen die Fettzellen große Mengen gespeicherter Energie in Form von Triglyceriden anzuhäufen. Dies deutet darauf an, dass das Fettgewebe nicht nur passiv dahinschwindet, sondern sich aktiv einer tiefgreifenden chemischen Reorganisation unterzieht, die im Stillen beginnt und sich mit der Verschlimmerung der Krankheit entwickelt.

Die Geschichte war anders, als die Wissenschaftler ihre Aufmerksamkeit auf das braune Fettgewebe richteten, eine Art von Fett, das Wärme erzeugt, um den Körper warm zu halten. Bei den männlichen Mäusen zeigte dieses Gewebe erst am Ende der Krankheit signifikante Veränderungen. In diesem späten Stadium begannen die Fettzellen, höhere Mengen an Genen zu exprimieren, die mit ihrer Identität und ihrer Fähigkeit zum Energiemanagement zusammenhängen, zusammen mit einem Anstieg von Signalen, die Leptin betreffen, einem Hormon, das den Appetit und den Energieverbrauch reguliert. Die klassischen Marker für die Wärmeproduktion blieben jedoch unverändert. Dies deutet darauf hin, dass das braune Fett nicht einfach seinen Ofen einschaltete, sondern vielmehr eine Anpassung im Endstadium durchlief, vielleicht in dem Versuch, das Energieniveau des Körpers aufrechtzuerhalten, während die Krankheit ihren Tribut fordert.

Die vielleicht erstaunlichste Entdeckung war der Unterschied zwischen Männchen und Weibchen. Während die männlichen Mäuse diese dramatischen Veränderungen in ihren Fettgeweben zeigten, wiesen die weiblichen Mäuse ein völlig anderes Muster der Anpassung auf, das in der Leber zentriert war. In den weiblichen Mäusen am Endstadium der Krankheit begann die Leber so zu agieren, als würde sie sich darauf vorbereiten, Fett zur Energiegewinnung zu verbrennen. Die Gene, die für die Aufnahme von Fettsäuren aus dem Blut und deren Abbau verantwortlich sind, wurden hochreguliert, während die Gene, die für die Neubildung von Fett verantwortlich sind, heruntergeregelt wurden. Gleichzeitig steigerte die Leber die Produktion eines spezifischen Hormons, das hilft, den Energieverbrauch im gesamten Körper zu koordinieren. Dies deutet darauf an, dass die weiblichen Mäuse eine spezifische Verteidigung in ihrer Leber aufbauten, um ihren Stoffwechsel effizient am Laufen zu halten – eine Strategie, die die männlichen Mäuse offenbar nicht anwandten.

Um zu sehen, ob diese Erkenntnisse bei Mäusen für Menschen von Bedeutung sind, untersuchten die Forscher Blutproben von menschlichen Patienten mit ALS zum Zeitpunkt ihrer Diagnose. Sie maßen die Konzentration von Cholesterin, einem Schlüsselmolekül für Fette im Blut. Die Ergebnisse spiegelten die Geschlechtsunterschiede wider, die bei den Mäusen beobachtet wurden. Männliche Patienten neigten zu niedrigeren Cholesterinspiegeln, und dieser Wert schien sich je nach der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs zu verändern, insbesondere wenn sie ein höheres Körpergewicht hatten. Weibliche Patientinnen hingegen zeigten ein anderes Muster mit Cholesterinspiegeln, die nicht demselben Trend wie bei den Männern folgten. Dies bestätigt, dass die im Labor beobachteten metabolischen Unterschiede real sind und bei menschlichen Patienten bereits zu Beginn ihrer Erkrankung vorhanden sind.

Diese Erkenntnisse zeichnen das Bild von ALS als einer Krankheit, die den Stoffwechsel des gesamten Körpers auf eine sehr spezifische Weise umgestaltet. Die Veränderungen sind nicht zufällig; es sind koordinierte Reaktionen, die je nach Organ und Geschlecht variieren. Das Fettgewebe bei Männern zeigt frühe Warnzeichen von Problemen, während die Leber bei Frauen eine ganz eigene Überlebensstrategie entwickelt. Diese Forschung legt nahe, dass die metabolischen Organe des Körpers aktive Teilnehmer an der Krankheit sind und nicht bloß Zuschauer. Durch das Verständnis dieser unterschiedlichen Pfade könnten Wissenschaftler schließlich neue Wege finden, um die Krankheit zu verfolgen oder Behandlungen zu entwickeln, die die natürlichen Anpassungsversuche des Körpers unterstützen, was Hoffnung auf einen personalisierteren Ansatz in der Versorgung bietet.