High glucose promotes PRDM16 proteolysis and adipose tissue fibrosis

मानव शरीर संतुलन का एक उस्ताद है, जो प्राप्त होने वाले ईंधन के अनुरूप अपनी आंतरिक मशीनरी को लगातार समायोजित करता रहता है। जब हम खाते हैं, तो हमारा रक्त शर्करा (ब्लड शुगर) बढ़ जाती है, और शरीर को ऊर्जा के सुचारू प्रवाह को बनाए रखने के लिए इस उछाल को प्रबंधित करना होता है। हालाँकि, जब शर्करा का स्तर बहुत लंबे समय तक बहुत अधिक बना रहता है, जैसा कि मधुमेह (डायबिटीज) में होता है, तो यह प्रणाली टूटने लगती है। सबसे पहले प्रभावित होने वाली जगहों में से एक वसा ऊतक (फैट टिश्यू) है। एक निष्क्रिय भंडारण डिपो होने के बजाय, वसा एक जीवित, सांस लेने वाला अंग है जो शरीर के बाकी हिस्सों के साथ संवाद करता है। एक स्वस्थ अवस्था में, यह ऊर्जा को संग्रहीत करने के लिए फैलता और सिकुड़ता है। लेकिन उच्च रक्त शर्करा के निरंतर तनाव के तहत, यह ऊतक सख्त और दागदार हो सकता है, जिसे फाइब्रोसिस (fibrosis) कहा जाता है। यह निशान (स्कारिंग) अंग की कार्य करने की क्षमता को बाधित करता है, जिससे सूजन आती है और इंसुलिन के प्रति संवेदनशीलता कम हो जाती है—इंसुलिन वह हार्मोन है जो कोशिकाओं को शर्करा सोखने का निर्देश देता है। उच्च शर्करा इस क्षति को कैसे ट्रिगर करती है, इसे सटीक रूप से समझना महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह उन विशिष्ट आणविक स्विचों (molecular switches) को प्रकट करता है जिन्हें बीमारी को रोकने या उलटने के लिए चालू किया जा सकता है।

हार्वर्ड मेडिकल स्कूल और सिंघुआ विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने अब ऐसे ही एक स्विच का पता लगाया है, जिसने अत्यधिक ग्लूकोज से वसा ऊतक के टूटने तक का सीधा संबंध स्थापित किया है। उन्होंने एक विशिष्ट प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया जिसे PRDM16 कहा जाता है, जो वसा कोशिकाओं के स्वास्थ्य और पहचान के लिए एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है। यह प्रोटीन वसा ऊतक को लचीला और कार्यात्मक बनाए रखने में मदद करता है। टीम ने पाया कि जब शर्करा का स्तर उच्च होता है, तो शरीर अनजाने में एक अलग प्रोटीन को, जो एक आणविक टैगर (molecular tagger) है और जिसे APPBP2 के रूप में जाना जाता है, एक शर्करा-आधारित संशोधन के साथ चिह्नित कर देता है। यह संशोधन एक चुंबक की तरह कार्य करता है, जिससे वह टैगर PRDM16 को पकड़ लेता है और उसे नष्ट कर देता है। PRDM16 के बिना, वसा ऊतक अपनी लचीलापन खो देता है, दागदार हो जाता है, और रक्त शर्करा को प्रबंधित करने की शरीर की क्षमता ढह जाती है।

जांच प्रयोगशाला में एक सरल अवलोकन के साथ शुरू हुई। जब शोधकर्ताओं ने एक डिश में वसा कोशिकाओं को उगाया और उन्हें उच्च सांद्रता वाली शर्करा के संपर्क में रखा, तो सुरक्षात्मक PRDM16 प्रोटीन का स्तर काफी गिर गया। हालाँकि, प्रोटीन बनाने के निर्देश, यानी कोशिका के भीतर का जेनेटिक कोड, अपरिवर्तित रहा। इससे वैज्ञानिकों को पता चला कि समस्या उत्पादन की कमी नहीं थी, बल्कि प्रोटीन बनने के बाद उसका तेजी से विनाश हो रहा था। उन्हें संदेह था कि उच्च शर्करा का वातावरण एक विशिष्ट रासायनिक प्रक्रिया को ट्रिगर कर रहा है जिसे O-GlcNAcylation कहा जाता है, यह एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ एक छोटा शर्करा अणु एक प्रोटीन से जुड़ जाता है, जिससे उसका व्यवहार बदल जाता है। इस मामले में, उन्होंने परिकल्पना की कि शर्करा टैगर प्रोटीन, APPBP2 को संशोधित कर रही है, जिससे वह PRDM16 के अधिक आक्रामक शिकारी में बदल रहा है।

इसकी जांच करने के लिए, टीम ने APPBP2 की संरचना का बारीकी से अध्ययन किया। उन्होंने प्रोटीन पर एक विशिष्ट स्थान पाया, एक सूक्ष्म रासायनिक पता (chemical address), जो इस शर्करा टैग को प्राप्त करने के लिए बनाया गया प्रतीत होता था। जब उन्होंने उच्च शर्करा की स्थितियों का अनुकरण किया, तो यह स्थान भारी रूप से संशोधित हो गया। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने पाया कि एक बार जब इस स्थान को टैग किया गया, तो APPBP2 प्रोटीन सामान्य से कहीं अधिक मजबूती से PRDM16 से चिपक गया। इस मजबूत पकड़ ने कोशिका की अपशिष्ट निपटान प्रणाली को PRDM16 को तोड़ने का संकेत दिया। शोधकर्ताओं ने यह पुष्टि की कि यदि वे शर्करा जोड़ने वाले एंजाइम को रोक देते, तो विनाश रुक जाता। इसके विपरीत, यदि वे टैगर प्रोटीन पर जबरन शर्करा टैग लगा देते, तो सुरक्षात्मक प्रोटीन गायब हो जाता, भले ही शर्करा का स्तर सामान्य हो।

अध्ययन ने मानव आनुवंशिकी को देखकर एक महत्वपूर्ण कदम उठाया। शोधकर्ताओं ने पाया कि कुछ लोगों में उनके डीएनए में एक प्राकृतिक भिन्नता होती है जो APPBP2 प्रोटीन पर उस विशिष्ट रासायनिक पते को बदल देती है। इन व्यक्तियों में, वह स्थान थोड़ा अलग होता है, जिससे शर्करा टैग का जुड़ना असंभव हो जाता है। चूंकि टैग चिपक नहीं पाता, इसलिए टैगर प्रोटीन कभी भी सुरक्षात्मक PRDM16 को नहीं पकड़ता, और प्रोटीन स्थिर रहता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इस प्राकृतिक भिन्नता वाले लोग बेहतर रक्त शर्करा नियंत्रण और कम इंसुलिन स्तर रखते हैं, जो यह सुझाव देता है कि यह सूक्ष्म आणविक अंतर उच्च शर्करा के हानिकारक प्रभावों के खिलाफ एक ढाल प्रदान करता है।

यह सिद्ध करने के लिए कि वास्तव में यही भिन्नता सुरक्षा का कारण थी, टीम ने चूहों की एक नई लाइन बनाई जिसमें वही मानव जेनेटिक परिवर्तन था। इन चूहों को इस तरह इंजीनियर किया गया था कि उनका टैगर प्रोटीन शर्करा द्वारा संशोधित नहीं हो सके। जब इन चूहों को उच्च वसा वाला आहार दिया गया और उन्हें एक गर्म वातावरण में रखा गया जो मानव शरीर के तापमान की नकल करता है, तो वे स्वस्थ रहे। अपने सामान्य समकक्षों के विपरीत, जिनमें दागदार वसा ऊतक विकसित हुए और जिन्हें रक्त शर्करा के साथ संघर्ष करना पड़ा, संशोधित चूहे स्वस्थ वसा ऊतक बनाए रखने में सफल रहे। उनके शरीर में अतिरिक्त निशान (scarring) पैदा नहीं हुए, और उनकी इंसुलिन संवेदनशीलता भी तेज बनी रही। उल्लेखनीय रूप से, यह सुरक्षा तब भी देखी गई जब चूहों ने अधिक कैलोरी नहीं जलाई या अतिरिक्त गर्मी उत्पन्न नहीं की, जो आमतौर पर मेटाबॉलिज्म में वसा ऊतक द्वारा किया जाने वाला एक तरीका है। यह निष्कर्ष महत्वपूर्ण था, क्योंकि इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि लाभ ऊर्जा जलाने से आया है; इसके बजाय, लाभ पूरी तरह से वसा ऊतक की संरचनात्मक अखंडता को संरक्षित करने से आया था।

शोधकर्ताओं ने तंत्र को समझने के लिए कोशिकाओं की गहराई में झांका। उन्होंने पाया कि संशोधित चूहों में वसा ऊतक सूजन संबंधी संकेतों (inflammatory signals) के प्रति कम प्रतिक्रियाशील थे। जब उन्हें उन तनाव संकेतों के संपर्क में लाया गया जो आमतौर पर निशान बनाने के लिए ट्रिगर करते हैं, तो संशोधित चूहों की कोशिकाओं ने क्षति का प्रतिरोध किया। यह प्रतिरोध सीधे तौर पर स्थिर PRDM16 प्रोटीन की उपस्थिति से जुड़ा था। जब शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं से PRDM16 को हटा दिया, तो सुरक्षा समाप्त हो गई, और कोशिकाएं सामान्य कोशिकाओं की तरह ही निशान बनाने लगीं। इसने पुष्टि की कि इस जेनेटिक भिन्नता का पूरा लाभ इस एकल प्रोटीन की स्थिरता के माध्यम से प्रवाहित हुआ।

अध्ययन इस स्पष्ट चित्र के साथ समाप्त होता है कि उच्च शर्करा शरीर को कैसे नुकसान पहुँचाती है। यह केवल बहुत अधिक ईंधन होने का मामला नहीं है; यह एक विशिष्ट रासायनिक संकेत है जो शरीर के अपने रखरखाव दल (maintenance crew) का अपहरण कर लेता है। उच्च शर्करा एक प्रोटीन टैगर को संशोधित करती है, जिससे वह एक हथियार में बदल जाता है जो उस प्रोटीन को नष्ट कर देता है जिसकी वसा ऊतक को स्वस्थ रखने के लिए आवश्यकता होती है। यह विनाश निशान और सूजन की ओर ले जाता है, जो बदले में शरीर को मधुमेह की ओर धकेलता है। हालाँकि, प्राकृतिक मानव भिन्नता की खोज आशा की एक किरण प्रदान करती है। यह दिखाता है कि यदि इस विशिष्ट रासायनिक स्विच को चालू होने से रोका जा सके, तो वसा ऊतक लचीला बना रह सकता है, और शरीर उच्च शर्करा वाले आहार के बावजूद शर्करा को प्रबंधित करने की अपनी क्षमता बनाए रख सकता है। यह कार्य सुझाव देता है कि मधुमेह के कुछ सबसे बुरे प्रभावों को रोकने की कुंजी इस एकल प्रोटीन को विनाश के लिए चिह्नित होने से बचाने में निहित हो सकती है।