High glucose promotes PRDM16 proteolysis and adipose tissue fibrosis

Het menselijk lichaam is een meester in balans, waarbij het voortdurend de interne machinerie aanpast om overeen te komen met de brandstof die het ontvangt. Wanneer we eten, stijgt onze bloedsuikerspiegel, en het lichaam moet deze piek beheersen om de energiestroom soepel te houden. Echter, wanneer de suikerspiegels te lang te hoog blijven, zoals bij diabetes, begint het systeem te rafelen. Een van de eerste plekken die eronder lijden, is het vetweefsel. Verre van een passieve opslagplaats, is vet een levend, ademend orgaan dat communiceert met de rest van het lichaam. In een gezonde staat breidt het uit en krimpt het om energie op te slaan. Maar onder de chronische stress van een hoge bloedsuikerspiegel kan dit weefsel stijf en littekenvormig worden, een proces dat fibrose wordt genoemd. Deze littekenvorming verstoort het vermogen van het orgaan om te functioneren, wat leidt tot ontsteking en een verlies van gevoeligheid voor insuline, het hormoon dat cellen vertelt om suiker op te nemen. Het begrijpen van hoe suiker precies deze schade veroorzaakt, is cruciaal, omdat het de specifieke moleculaire schakelaars onthult die omgezet kunnen worden om de ziekte te voorkomen of om te keren.

Onderzoekers van Harvard Medical School en Tsinghua University hebben nu een dergelijke schakelaar ontdekt, waarbij ze een directe lijn hebben getrokken van overtollige glucose naar de afbraak van vetweefsel. Ze richtten zich op een specifiek eiwit genaamd PRDM16, dat fungeert als een meesterregulator voor de gezondheid en identiteit van vetcellen. Dit eiwit helpt het vetweefsel flexibel en functioneel te blijven. Het team ontdekte dat wanneer de suikerspiegels hoog zijn, het lichaam onbedoeld een ander eiwit markeert, een moleculaire etiketteerder bekend als APPBP2, met een suikergebaseerde modificatie. Deze modificatie werkt als een magneet, waardoor de etiketteerder zich vastgrijpt aan PRDM16 en het vernietigt. Zonder PRDM16 verliest het vetweefsel zijn veerkracht, wordt het littekenvormig en stort het vermogen van het lichaam om de bloedsuikerspiegel te reguleren ineen.

Het onderzoek begon met een eenvoudige observatie in het laboratorium. Wanneer de onderzoekers vetcellen in een schaal kweekten en ze blootstelden aan hoge concentraties suiker, daalde het niveau van het beschermende PRDM16-eiwit aanzienlijk. De instructies voor het maken van het eiwit, de genetische code binnen de cel, bleven echter onveranderd. Dit vertelde de wetenschappers dat het probleem niet een gebrek aan productie was, maar eerder een snelle vernietiging van het eiwit nadat het was gemaakt. Ze vermoedden dat de omgeving met een hoge suikerconcentratie een specifieke chemische reactie triggerde die bekend staat als O-GlcNAcylering, een proces waarbij een klein suikermolecuul aan een eiwit wordt gehecht, waardoor het gedrag verandert. In dit geval vermoedden ze dat de suiker het etiketteer-eiwit, APPBP2, modificeerde, waardoor het een agressievere jager op PRDM16 werd.

Om dit te testen, keken het team nauwkeurig naar de structuur van APPBP2. Ze vonden een specifieke plek op het eiwit, een minuscule chemische adres, die schijnbaar ontworpen is om deze suiker-tag te ontvangen. Wanneer zij gesimuleerde situaties met een hoge suikerconcentratie creëerden, werd deze plek zwaar gemodificeerd. Cruciaal was dat ze ontdekten dat zodra deze plek getagd werd, het APPBP2-eiwit zich veel steviger aan PRDM16 vastgrijpte dan normaal. Deze stevige greep gaf een signaal aan het afvalverwerkingssysteem van de cel om PRDM16 af te breken. De onderzoekers bevestigden deze keten van gebeurtenissen door aan te tonen dat als ze het enzym dat de suiker toevoegt blokkeerden, de vernietiging stopte. Omgekeerd, als ze de suiker-tag dwongen op het etiketteer-eiwit aan te brengen, verdween het beschermende eiwit, zelfs als de suikerspiegels normaal waren.

De studie zette een belangrijke stap voorwaarts door naar de menselijke genetica te kijken. De onderzoekers vonden dat een klein aantal mensen een natuurlijke variatie in hun DNA draagt die die specifieke chemische adres op het APPBP2-eiwit verandert. Bij deze individuen is de plek iets anders, waardoor het onmogelijk is voor de suiker-tag om zich te hechten. Omdat de tag niet kan blijven plakken, grijpt het etiketteer-eiwit nooit naar het beschermende PRDM16, en blijft het eiwit stabiel. De onderzoekers vonden dat mensen met deze natuurlijke variatie de neiging hebben tot een betere controle over de bloedsuikerspiegel en lagere insulinespiegels, wat suggereert dat dit minuscule moleculaire verschil een schild biedt tegen de schadelijke effecten van hoge suiker.

Om te bewijzen dat deze variatie inderdaad de oorzaak van de bescherming was, creëerde het team een nieuwe lijn muizen die dezelfde menselijke genetische verandering droegen. Deze muizen waren zo ontworpen dat hun etiketteer-eiwit niet door suiker gemodificeerd kon worden. Wanneer deze muizen een vetrijk dieet kregen en in een warme omgeving werden gehouden die de menselijke lichaamstemperatuur nabootst, bleven ze gezond. In tegen tegenstelling tot hun normale soortgenoten, die littekenvormend vetweefsel ontwikkelden en worstelden met de bloedsuikerspiegel, behielden de gemodificeerde muizen gezond vetweefsel. Hun lichamen produceerden de overtollige littekenvorming niet, en hun insulinegevoeligheid bleef scherp. Bemerkelijk genoeg trad deze bescherming op, zelfs hoewel de muizen niet meer calorieën verbrandden of extra warmte genereerden, een veelvoorkomende manier waarop vetweefsel gewoonlijk helpt bij het metabolisme. Dit bevinding was cruciaal, omdat het de gedachte weerlegde dat het voordeel voortkwam uit het verbranden van energie; in plaats daarvan kwam het voordeel puur voort uit het behoud van de structurele integriteit van het vetweefsel zelf.

De onderzoekers keken vervolgens dieper in de cellen om het mechanisme te begrijpen. Ze vonden dat het vetweefsel in de gemodificeerde muizen minder reactief was op ontstekingssignalen. Wanneer ze werden blootgesteld aan stresssignalen die normaal gesproken littekenvorming triggeren, boden de cellen van de gemodificeerde muizen weerstand tegen de schade. Deze weerstand was direct gekoppeld aan de aanwezigheid van het stabiele PRDM16-eiwit. Wanneer de onderzoekers PRDM16 uit deze cellen verwijderden, verdween de bescherming en begonnen de cellen te littekenen, net als normale cellen. Dit bevestigde dat het volledere voordeel van de genetische variatie voortvloeide uit de stabiliteit van dit enkele eiwit.

De studie concludeert met een helder beeld van hoe hoge suiker het lichaam beschadigt. Het is niet alleen een kwestie van te veel brandstof hebben; het is een specifiek chemisch signaal dat de onderhoudsploeg van het lichaam kaapt. Hoge suiker modificeert een eiwit-etiketteerder, waardoor deze verandert in een wapen dat het eiwit vernietigt dat juist nodig is om het vetweefsel gezond te houden. Deze vernietiging leidt tot littekenvorming en ontsteking, wat op zijn beurt het lichaam richting diabetes drijft. De ontdekking van de natuurlijke menselijke variatie biedt echter een sprankje hoop. Het laat zien dat als deze specifieke chemische schakelaar voorkomen kan worden in het omklappen, het vetweefsel veerkrachtig kan blijven en het lichaam zijn vermogen kan behouden om suiker te beheren, zelfs in het licht van een suikerrijk dieet. Het werk suggereert dat de sleutel tot het voorkomen van sommige van de ergste effecten van diabetes kan liggen in het beschermen van dit enkele eiwit tegen het worden gemarkeerd voor vernietiging.