High glucose promotes PRDM16 proteolysis and adipose tissue fibrosis
这项研究揭示了慢性高血糖通过促进 APPBP2 的 O-GlcNAc 化，进而触发转录调节因子 PRDM16 的泛素化和蛋白酶体降解，从而驱动脂肪组织纤维化和代谢功能障碍，而这一机制可以通过 APPBP2 S561N 变体进行治疗性靶向，以在不依赖于产热作用的情况下维持 PRDM16 的稳定性并改善代谢健康。
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人体是一个平衡的大师，不断调整其内部机制以匹配所接收到的燃料。当我们进食时，血糖会上升，身体必须管理这种激增，以保持能量的平稳流动。然而，当糖分水平长时间维持在高位时（如糖尿病患者的情况），系统便会开始出现磨损。受损最早的地方之一便是脂肪组织。脂肪绝非一个被动的储存库，而是一个与全身进行交流的、有生命、有呼吸的器官。在健康状态下，它通过扩张和收缩来储存能量。但在高血糖的长期压力下，这种组织可能会变得僵硬并产生疤痕，这一过程被称为纤维化。这种疤痕破坏了器官的功能，导致炎症以及对胰岛素（一种指示细胞吸收糖分的激素）敏感性的丧失。了解高糖究竟是如何触发这种损伤至关重要，因为这揭示了可能被拨动的特定分子开关，从而可以预防或逆转这种疾病。
哈佛医学院和清华大学的研究人员现在已经发现了这样一个开关，追踪了一条从过量葡萄糖到脂肪组织分解的直接路径。他们专注于一种名为 PRDM16 的特定蛋白质，该蛋白质是脂肪细胞健康与身份的核心调节因子。这种蛋白质有助于脂肪组织保持灵活性和功能性。团队发现，当糖水平升高时，身体会无意中为另一种蛋白质——一种被称为 APPBP2 的分子标记物——加上一个基于糖的修饰。这种修饰就像一块磁铁，导致该标记物抓取并破坏 PRDM16。失去 PRDM16 后，脂肪组织会失去韧性，变得僵硬，进而导致身体管理血糖的能力崩溃。
这项调查始于实验室中的一个简单观察。当研究人员在培养皿中培育脂肪细胞并将其暴露在高浓度的糖环境中时，具有保护作用的 PRDM16 蛋白水平显著下降。然而，制造该蛋白质的指令（即细胞内的遗传密码）并未改变。这告诉科学家，问题不在于产量不足，而在于蛋白质在生成后被迅速破坏。他们怀疑高糖环境触发了一种被称为 O-GlcNAcylation（O-糖基化）的特定化学反应，即一种小分子糖附着在蛋白质上，从而改变其行为的过程。在这种情况下，他们假设糖修饰了标记蛋白 APPBP2，使其变成了一个更具攻击性的 PRDM16 猎手。
为了测试这一点，团队仔细观察了 APPBP2 的结构。他们发现该蛋白质上的一个特定位点——一个微小的化学地址——似乎就是为了接收这种糖标记而设计的。当他们模拟高糖条件时，这个位点被大量修饰。关键在于，他们发现一旦该位点被标记，APPBP2 蛋白就会比平时更紧密地锁住 PRDM16。这种紧密的抓取向细胞的废物处理系统发出了信号，从而分解 PRDM16。研究人员通过证明如果阻断添加糖的酶，破坏就会停止，从而证实了这一连锁反应。反之，如果强行将糖标记添加到标记蛋白上，即使在糖水平正常的情况下，这种保护性蛋白也会消失。
该研究通过观察人类遗传学迈出了重要一步。研究人员发现，少数人携带一种天然的 DNA 变异，这种变异改变了 APPBP2 蛋白上的那个特定化学地址。在这些个体中，该位点略有不同，使得糖标记无法附着。由于标记无法粘附，标记蛋白就不会抓取保护性的 PRDM16，因此该蛋白质保持稳定。研究人员发现，拥有这种天然变异的人往往具有更好的血糖控制能力和较低的胰岛素水平，这表明这种微小的分子差异为抵御高糖的破坏性影响提供了一道护盾。
为了证明这种变异确实是保护作用的原因，团队创建了一种携带这种人类遗传变化的新型小鼠品系。这些小鼠经过基因工程改造，使其标记蛋白无法被糖修饰。当这些小鼠喂食高脂肪饮食并在模拟人类体温的温暖环境中生活时，它们保持着健康。与那些出现了脂肪组织疤痕并面临血糖问题的普通小鼠不同，这些改良小鼠维持了健康的脂肪组织。它们的身体没有产生过量的疤痕，且胰岛素敏感性依然敏锐。值得注意的是，这种保护作用发生时，小鼠并没有消耗更多热量或产生额外热量（这是脂肪组织通常帮助代谢的一种方式）。这一发现至关重要，因为它排除了获益来自于燃烧能量的可能性；相反，这种获益纯粹来自于维持脂肪组织本身的结构完整性。
研究人员随后深入细胞内部以理解其机制。他们发现，改良小鼠的脂肪组织对炎症信号的反应较弱。当暴露于通常会引发疤痕的压力信号时，改良小鼠的细胞能够抵抗损伤。这种抵抗力直接归功于稳定的 PRDM16 蛋白的存在。当研究人员从这些细胞中移除 PRDM16 时，保护作用便消失了，细胞开始像普通细胞一样产生疤痕。这证实了该遗传变异带来的全部益处都通过这一种单一蛋白质的稳定性来实现。
这项研究总结出了高糖如何破坏身体的清晰图景。这不仅仅是燃料过多的问题，而是一种特定的化学信号劫持了身体自身的维护团队。高糖修饰了一种蛋白质标记器，将其变成了一种破坏维持脂肪组织健康所需蛋白质的武器。这种破坏导致了疤痕和炎症，进而推动身体走向糖尿病。然而，对天然人类变异的发现带来了一线希望。它表明，如果能防止这个特定的化学开关被拨动，脂肪组织就能保持韧性，身体也能在面对高糖饮食时维持管理糖分的能力。这项工作表明，预防糖尿病最严重影响的关键，可能在于保护这种单一蛋白质不被标记用于破坏。
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