Epigenetic dysregulation of the protocadherin gamma cluster and cadherin signaling pathways in edematous severe acute malnutrition: an in-silico reanalysis of raw methylation data

विकासशील देशों में, गंभीर तीव्र कुपोषण से जूझ रहा एक बच्चा परिणामों के एक भयानक विकल्प का सामना करता है। यह स्थिति, जिसे चिकित्सकीय रूप से 'सेवियर एक्यूट मालन्यूट्रिशन' (गंभीर तीव्र कुपोषण) के रूप में जाना जाता है, आमतौर पर दो रूपों में सामने आती है। एक रूप, जिसे मारसमस (marasmus) कहा जाता है, अत्यधिक क्षय द्वारा पहचाना जाता है, जहाँ शरीर अपने वसा और मांसपेशियों को तब तक खा जाता है जब तक कि बच्चा केवल त्वचा और हड्डियों का ढांचा मात्र रह जाता है। दूसरा रूप, जिसे क्वाशियोरकोर (kwashiorkor) के रूप में जाना जाता है, कहीं अधिक रहस्यमय और अक्सर अधिक घातक होता है। इस संस्करण में, बच्चे का पेट सूज जाता है और अंग फूला हुआ दिखाई देता है, जिसे एडिमा (edema) कहा जाता है, जो रक्त वाहिकाओं से तरल पदार्थ बाहर निकलकर ऊतकों में जाने के कारण होता है। दशकों से, डॉक्टर जानते हैं कि ये दोनों स्थितियाँ अलग दिखती हैं, लेकिन वे इस बात को समझने के लिए संघर्ष करते रहे हैं कि शरीर भोजन की कमी के प्रति इतनी अलग प्रतिक्रिया क्यों देता है। प्रचलित सिद्धांत बताता है कि उत्तर शायद स्वयं जीन में नहीं, बल्कि इस बात में निहित है कि वे जीन कैसे चालू या बंद होते हैं। इस स्विचिंग तंत्र को एपिजेनेटिक्स (epigenetics) कहा जाता है। जीनोम को निर्देशों की एक विशाल लाइब्रेरी के रूप में कल्पना करें; एपिजेनेटिक्स बुकमार्क और स्टिकी नोट्स की वह प्रणाली है जो कोशिका को बताती है कि कौन से पन्ने पढ़ने हैं और किनको अनदेखा करना है। जब यह प्रणाली टूट जाती है, तो शरीर उन बाधाओं को बनाने में विफल हो जाता है जो तरल पदार्थ को रक्त वाहिकाओं के भीतर रखते हैं, जिससे क्वाशियोरकोर में दिखने वाली खतरनाक सूजन होती है।

केल्विन म्सोका नामक एक शोधकर्ता ने उन विशिष्ट निर्देशों को खोजने का प्रयास किया जो इस एडिमैटस (सूजन वाले) कुपोषण वाले बच्चों में गलत हो जाते हैं। उन्होंने नए रक्त के नमूने एकत्र नहीं किए या नए प्रयोगशाला प्रयोग नहीं किए। इसके बजाय, वे पहले से ही सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटा के एक विशाल संग्रह पर वापस गए, जो जमैका और मलावी के सैकड़ों बच्चों की आनुवंशिक जानकारी वाला एक डिजिटल संग्रह था। चुनौती यह थी कि इस डेटा का बहुत सा हिस्सा अन्य वैज्ञानिकों द्वारा प्री-प्रोसेस्ड (पूर्व-संसाधित) किया गया था, जिसका अर्थ था कि मशीनों से प्राप्त कच्चे, अनफ़िल्टर्ड संकेत गायब थे। म्सोका ने महसूस किया कि वास्तविक चित्र देखने के लिए, उन्हें बिल्कुल शुरुआत से शुरू करने की आवश्यकता है। उन्होंने एक नया, कठोर कंप्यूटर प्रोग्राम बनाया जो सीधे मशीनों से कच्चे, अनप्रोसेस्ड फाइलों को लेने और उन्हें स्वयं साफ करने में सक्षम था। इस दृष्टिकोण ने उन्हें उस शोर और त्रुटियों को हटाने की अनुमति दी जो अक्सर प्री-प्रोसेस्ड डेटा में छिपी रहती हैं, जिससे उन्हें कोशिकाओं के भीतर होने वाले रासायनिक परिवर्तनों का स्पष्ट दृश्य प्राप्त हुआ।

इस नई पद्धति का उपयोग करते हुए, म्सोका ने बच्चों के गालों के अंदर से लिए गए कोशिकाओं के 373 नमूनों के डीएनए का विश्लेषण किया। उन्होंने सूजन वाले, एडिमैटस कुपोषण वाले बच्चों और बिना सूजन वाले रूप वाले बच्चों के डीएनए पर रासायनिक निशानों की तुलना की। परिणाम आश्चर्यजनक रूप से स्पष्ट थे। सूजन वाली स्थिति वाले बच्चों में, लगभग हर एक जेनेटिक मार्कर जिसने महत्वपूर्ण परिवर्तन दिखाया, वह कम या "हाइपोमिथाइलेटेड" (hypomethylated) था। इसका अर्थ है कि वे रासायनिक स्विच जो आमतौर पर जीन को शांत रखने में मदद करते थे, वे गायब थे, जिससे जीन अतिसक्रिय हो गए। लाखों स्थानों की जांच में से, उन्होंने 76 विशिष्ट स्थान पाए जहाँ यह परिवर्तन सबसे महत्वपूर्ण था। उन सभी 76 में से 75 स्थानों ने बीमार बच्चों में इस समान पैटर्न को दिखाया कि वे कम (down) हो गए थे।

सबसे महत्वपूर्ण खोज यह थी कि ये 76 परिवर्तन कहाँ स्थित थे। वे जीनोम में यादृच्छिक रूप से बिखरे हुए नहीं थे। इसके बजाय, उनका एक बड़ा समूह, कुल 22, क्रोमोसोम 5 पर एक एकल पड़ोस में क्लस्टर (समूहित) था। इस पड़ोस में 'प्रोटोकैडरिन गामा क्लस्टर' (protocadherin gamma cluster) नामक जीनों का एक परिवार है। ये जीन उस गोंद को बनाने के लिए जिम्मेदार हैं जो कोशिकाओं को एक साथ जोड़ता है, विशेष रूप से त्वचा और आंत की परत में। वे ईंटों के बीच लगने वाले मसाले की तरह काम करते हैं, यह सुनिश्चित करते हुए कि शरीर की दीवारें मजबूत और सुरक्षित रहें। विश्लेषण से पता चला कि एडिमैटस कुपोषण वाले बच्चों में, इस कोशिकीय गोंद को बनाने के निर्देश रासायनिक रूप से इस तरह बदले गए हैं कि उनके काम करने की संभावना कम हो जाती है। जब ये जीन डिसरेगुलेटेड (अनियंत्रित) होते हैं, तो कोशिकाएं आपस में ठीक से चिपकने की अपनी क्षमता खो देती हैं।

यह निष्कर्ष इस बीमारी के शारीरिक लक्षणों की सीधी व्याख्या प्रदान करता है। अध्ययन ने इन आनुवंशिक परिवर्तनों को शरीर की तरल पदार्थ को थामे रखने की क्षमता में गिरावट से जोड़ा। इन जीनों से प्रभावित मार्ग सेल-टू-सेल एडहेसन (कोशिका-से-कोशिका आसंजन), जो कोशिकाओं के एक दूसरे से चिपकने की प्रक्रिया है, और कैल्शियम बाइंडिंग (कैल्शियम बंधन) के लिए आवश्यक हैं, जो एक खनिज के रूप में कार्य करता है जो इन आसंजक बंधों को खोलने की कुंजी है। जब इन जीनों पर रासायनिक स्विच गलत हो जाते हैं, तो "गोंद" विफल हो जाता है। रक्त वाहिकाओं और आंत की परत की दीवारें लीक होने लगती हैं, जिससे तरल पदार्थ आसपास के ऊतकों में रिसने लगता है। यह रिसाव ठीक वही है जो सूजन और त्वचा के घावों का कारण बनता है जो क्वाशियोरकोर को परिभाषित करते हैं। अध्ययन में यह भी पाया गया कि तंत्रिका तंत्र के विकास से संबंधित जीन प्रभावित हुए, जो इस तथ्य के अनुरूप है कि कुपोषण अक्सर मस्तिष्क के विकास को नुकसान पहुँचाता है।

एमएसओका का कार्य केवल एक कारण की पहचान करना ही नहीं है; यह समस्या को देखने का एक नया तरीका भी प्रदान करता है। यह सिद्ध करके कि जीनों का एक विशिष्ट क्लस्टर बाधित है, यह शोध गंभीर कुपोषण की समझ को सामान्य रासायनिक असंतुलन के अस्पष्ट विचार से हटाकर जैविक विफलता के सटीक मानचित्र की ओर ले जाता है। अध्ययन इस बात की पुष्टि करता है कि शरीर की संरचनात्मक अखंडता को बनाए रखने की क्षमता आणविक स्तर पर समझौता की गई है। हालांकि शोध मौजूदा डेटा का उपयोग करके किया गया था, लेकिन विश्लेषण के लिए उपयोग की जाने वाली विधि अब तंजानिया जैसे स्थानों में बच्चों के नए समूहों पर लागू करने के लिए तैयार है। यह उपकरण वैज्ञानिकों को स्थानीय आबादी में इन्हीं विशिष्ट जेनेटिक सिग्नेचर को खोजने की अनुमति देता है, जिससे संभावित रूप से इस बीमारी को समझने और निदान करने के बेहतर तरीके मिल सकते हैं। लेख यह निष्कर्ष निकालता है कि क्वाशियोरकोर में दिखने वाली सूजन केवल भुखमरी का लक्षण नहीं है, बल्कि शरीर की कोशिकीय वास्तुकला की एक विशिष्ट विफलता है, जो आनुवंशिक मिसरेगुलेशन (genetic misregulation) के एक विशिष्ट पैटर्न द्वारा संचालित है।