Epigenetic dysregulation of the protocadherin gamma cluster and cadherin signaling pathways in edematous severe acute malnutrition: an in-silico reanalysis of raw methylation data

개발도상국에서 중증 급성 영양실조를 앓는 아이들은 끔찍한 결과라는 선택의 기로에 놓입니다. 의학적으로 중증 급성 영양실조라고 알려진 이 상태는 보통 두 가지 방식으로 나타납니다. 마라스무스(marasmus)라고 불리는 한 형태는 극심한 소모를 특징으로 하는데, 신체가 자신의 지방과 근육을 스스로 소비하여 아이가 그저 가죽과 뼈만 남게 되는 상태를 말합니다. 또 다른 형태인 콰시오코르(kwashiorkor)는 훨씬 더 신비롭고 종종 더 치명적입니다. 이 버전에서 아이는 부종이라 불리는 부어오른 배와 부은 팔다리를 갖게 되는데, 이는 혈관에서 조직으로 액체가 새어 나가면서 발생합니다. 수십 년 동안 의사들은 이 두 질환이 서로 다르게 보인다는 사실은 알고 있었지만, 왜 신체가 동일한 음식 부족에 대해 이토록 다르게 반응하는지는 이해하는 데 어려움을 겪어왔습니다. 지배적인 이론은 그 답이 유전자 자체에 있는 것이 아니라, 그 유전자가 어떻게 켜지거나 꺼지는지에 달려 있을 수 있다고 제안합니다. 이 스위칭 메커니즘을 후성유전학(epigenetics)이라고 부릅니다. 게놈을 방대한 지침서가 담긴 도서관이라고 상상해 보십시오. 후성유전학은 세포에게 어떤 페이지를 읽고 어떤 페이지를 무시할지 알려주는 책갈피와 포스트잇 시스템입니다. 이 시스템이 고장 나면, 신체는 혈관 내부에 액체를 유지하는 장벽을 구축하는 데 실패하게 되며, 이는 콰시오코르에서 보이는 위험한 부종으로 이어집니다.

켈빈 모스카(Kelvin Msoka)라는 연구자는 이 부종형 영양실조를 앓는 아이들에게서 잘못되는 구체적인 지침이 무엇인지 찾아내기 위해 나섰습니다. 그는 새로운 혈액 샘플을 수집하거나 새로운 실험실 실험을 수행하지 않았습니다. 대신, 그는 자메이카와 말라위의 수백 명의 아이들로부터 얻은 유전 정보를 담고 있는, 이미 공개되어 있는 방대한 데이터 컬렉션으로 돌아갔습니다. 문제는 이 데이터의 상당 부분이 다른 과학자들에 의해 이미 전처리(pre-processed)되었다는 점이었으며, 이는 기계로부터 나온 가공되지 않은 순수한 신호들이 누락되었음을 의미했습니다. 모스카는 진정한 그림을 보기 위해서는 아주 처음부터 다시 시작해야 한다는 것을 깨달았습니다. 그는 기계로부터 직접 가공되지 않은 원시 파일을 받아 스스로 정제할 수 있는 새롭고 엄격한 컴퓨터 프로그램을 구축했습니다. 이러한 접근 방식은 전처리된 데이터 속에 숨어 있는 노이즈와 오류를 제거할 수 있게 해주었으며, 세포 내부에서 일어나는 화학적 변화를 더 명확하게 볼 수 있게 해주었습니다.

이 새로운 방법을 사용하여, 모스카는 아이들의 볼 안쪽에서 채취한 373개의 세포 샘플 DNA를 분석했습니다. 그는 부종이 있는 영양실조 아동의 DNA에 있는 화학적 표식과 부종이 없는 형태의 DNA를 비교했습니다. 결과는 매우 명확했습니다. 부종이 있는 아이들의 경우, 유의미한 변화를 보인 거의 모든 유전적 마커가 낮아진 상태, 즉 "저메틸화(hypomethylated)"된 상태였습니다. 이는 유전자를 조용하게 유지하는 데 도움을 주는 화학적 스위치가 사라져서 유전자가 과활성화되었음을 의미합니다. 수십만 개의 위치를 확인한 결과, 그는 이러한 변화가 가장 두드러진 76개의 특정 지점을 발견했습니다. 이들 중 거의 대부분인 76개 중 75개가 아픈 아이들에게서 이와 동일한 패턴인 '낮아진 상태'를 보여주었습니다.

가장 중요한 발견은 이 76개의 변화가 어디에 위치해 있는가 하는 점이었습니다. 이들은 게놈 전체에 무작위로 흩어져 있지 않았습니다. 대신, 22개를 포함한 대규모 그룹이 5번 염색체의 단일 구역에 밀집되어 있었습니다. 이 구역에는 프로토카데린 감마 클러스터(protocadherin gamma cluster)라고 불리는 유전자 가족이 포함되어 있습니다. 이 유전자들은 특히 피부와 장의 내벽에서 세포를 결합시키는 접착제를 만드는 역할을 합니다. 이들은 벽돌 사이의 모르타르처럼 작동하여 신체의 벽이 단단하고 안전하게 유지되도록 보장합니다. 분석 결과, 부종형 영양실조를 앓는 아이들에게서는 이 세포 접착제를 만드는 지침이 기능 장애를 일으킬 가능성이 있는 방식으로 화학적으로 변형되어 있었습니다. 이러한 유전자들이 조절 장애를 일으키면, 세포는 서로 제대로 달라붙는 능력을 잃게 됩니다.

이 발견은 질병의 신체적 증상에 대한 직접적인 설명을 제공합니다. 연구는 이러한 유전자들이 세포 간 부착(cell-to-cell adhesion), 즉 세포들이 서로 붙는 과정과, 이 접착 결합을 여는 열쇠 역할을 하는 미네랄인 칼슘을 결합하는 과정에 영향을 미친다는 것을 밝혀냈습니다. 이 유전자들의 화학적 스위치가 잘못되면 "접착제"가 실패합니다. 혈관과 장의 벽이 누출되어 액체가 주변 조직으로 빠져나가게 되며, 이것이 바로 부종과 피부 병변을 정의하는 부종의 원인입니다. 또한 연구는 신경계 발달과 관련된 유전자들도 영향을 받는다는 것을 발견했는데, 이는 영양실조가 뇌 발달에 해를 끼친다는 알려진 사실과 일치합니다.

모스카의 연구는 단순히 원인을 식별하는 것에 그치지 않고, 문제를 바라보는 새로운 방식을 제시합니다. 특정 유전자 클러스터가 교란된다는 것을 입증함으로써, 이 연구는 중증 영양실조에 대한 이해를 막연한 일반적 화학 불균형이라는 개념에서 정밀한 생물학적 실패의 지도로 옮겨놓았습니다. 이 연구는 신체의 구조적 무결성을 유지하는 능력이 분자 수준에서 손상된다는 것을 확인시켜 줍니다. 비록 이 연구가 기존 데이터를 사용하여 수행되었지만, 이를 분석하는 데 사용된 방법은 이제 탄자니아와 같은 곳의 새로운 아동 집단에 적용될 준비가 되어 있습니다. 이 도구는 과학자들이 현지 인구 집단에서 이러한 특정한 유전적 서명을 찾을 수 있게 해주며, 잠재적으로 질병을 진단하고 이해하는 더 나은 방법을 이끌어낼 수 있습니다. 논문은 콰시오코르에서 보이는 부종이 단순한 기아의 증상이 아니라, 독특한 유전자 조절 오류에 의해 유발된 신체 세포 구조의 구체적인 실패라고 결론짓습니다.