Epigenetic dysregulation of the protocadherin gamma cluster and cadherin signaling pathways in edematous severe acute malnutrition: an in-silico reanalysis of raw methylation data

In der Entwicklungswelt steht ein Kind, das unter schwerer akuter Mangelernährung leidet, vor einer erschreckenden Wahl von Ausgängen. Dieser Zustand, medizinisch als schwere akute Mangelernährung bezeichnet, tritt meist auf zwei Arten auf. Eine Form, genannt Marasmus, ist durch extremen Verzehr gekennzeichnet, bei dem der Körper seine eigene Fett- und Muskelmasse verbraucht, bis das Kind nur noch Haut und Knochen ist. Die andere Form, bekannt als Kwashiorkor, ist weitaus mysteriöser und oft tödlicher. In dieser Version entwickelt das Kind einen geschwollenen Bauch und aufgedunsene Gliedmaßen, ein Zustand namens Ödem, der dadurch verursacht wird, dass Flüssigkeit aus den Blutgefäßen in das Gewebe austritt. Seit Jahrzehnten wissen Ärzte, dass diese beiden Zustände unterschiedlich aussehen, aber sie haben darum gerungen zu verstehen, warum der Körper so unterschiedlich auf denselben Nahrungsmangel reagiert. Die vorherrschende Theorie legt nahe, dass die Antwort nicht in den Genen selbst liegen könnte, sondern darin, wie diese Gene an- oder ausgeschaltet werden. Dieser Schaltmechanismus wird Epigenetik genannt. Stellen Sie sich das Genom wie eine riesige Bibliothek von Bedienungsanleitungen vor; die Epigenetik ist das System aus Lesezeichen und Haftnotizen, das der Zelle sagt, welche Seiten sie lesen und welche sie ignorieren soll. Wenn dieses System zusammenbricht, kann der Körper die Barrieren nicht aufbauen, die die Flüssigkeit innerhalb der Blutgefäße halten, was zu der gefährlichen Schwellung führt, die bei Kwashiorkor auftritt.

Ein Forscher namens Kelvin Msoka setzte sich zum Ziel, die spezifischen Anweisungen zu finden, die bei Kindern mit dieser ödematösen Form der Mangelernährung fehlerhaft sind. Er sammelte keine neuen Blutproben oder führte neue Laborexperimente durch. Stattdessen griff er auf eine massive Sammlung bereits verfügbarer Daten zurück, ein digitales Archiv, das genetische Informationen von Hunderten von Kindern aus Jamaika und Malawi enthielt. Die Herausforderung bestand darin, dass ein Großteil dieser Daten bereits von anderen Wissenschaftlern vorverarbeitet worden war, was bedeutete, dass die rohen, ungefilterten Signale der Maschinen fehlten. Msoka erkannte, dass er, um das wahre Bild zu sehen, ganz von vorne beginnen musste. Er entwickelte ein neues, strenges Computerprogramm, das in der Lage war, die rohen, unverarbeiteten Dateien direkt von den Maschinen zu nehmen und sie selbst zu bereinigen. Dieser Ansatz ermöglichte es ihm, das Rauschen und die Fehler zu entfernen, die oft in vorverarbeiteten Daten verborgen sind, was ihm eine klarere Sicht auf die chemischen Veränderungen innerhalb der Zellen verschaffte.

Mit dieser neuen Methode analysierte Msoka die DNA aus 373 Zellproben, die aus der Innenseite der Wangen der Kinder entnommen wurden. Er verglich die chemischen Markierungen auf der DNA von Kindern mit der geschwollenen, ödematösen Form der Maltung mit denen der nicht-geschwollenen Form. Die Ergebnisse waren frappierend deutlich. Bei den Kindern mit dem geschwollenen Zustand war fast jeder einzelne genetische Marker, der eine signifikante Veränderung zeigte, heruntergeregelt oder „hypomethyliert“. Das bedeutet, dass die chemischen Schalter, die normalerweise helfen, Gene ruhig zu halten, fehlten, was dazu führte, dass die Gene überaktiv wurden. Von Hunderttausenden überprüften Stellen fand er 76 spezifische Punkte, an denen diese Veränderung am signifikantesten war. Fast alle, 75 von 76, zeigten dasselbe Muster der Herunterregulierung bei den kranken Kindern.

Die wichtigste Entdeckung war, wo sich diese 76 Veränderungen befanden. Sie waren nicht wahllos über das Genom verstreut. Stattdessen war eine große Gruppe von ihnen, insgesamt 22, in einem einzigen Viertel auf Chromosom 5 konzentriert. Dieses Viertel enthält eine Familie von Genen, die den Protocadherin-Gamma-Cluster bilden. Diese Gene sind für den Bau des Klebers verantwortlich, der die Zellen zusammenhält, insbesondere in der Haut und der Auskleidung des Darms. Sie wirken wie der Mörtel zwischen den Ziegeln und stellen sicher, dass die Wände des Körpers dicht und sicher bleiben. Die Analyse zeigte, dass bei Kindern mit der ödematösen Form der Mangelernährung die Anweisungen für den Bau dieses zellulären Klebers chemisch verändert waren, was wahrscheinlich zu deren Fehlfunktion führt. Wenn diese Gene dysreguliert sind, verlieren die Zellen die Fähigkeit, richtig aneinander zu haften.

Dieser Befund bietet eine direkte Erklärung für die körperlichen Symptome der Krankheit. Die Studie verknüpfte diese genetischen Veränderungen mit einem Zusammenbruch der Fähigkeit des Körpers, Flüssigkeiten festzuhalten. Die durch diese Gene betroffenen Pfade sind essenziell für die Zell-Zell-Adhäsion, also den Prozess, durch den Zellen aneinander haften, und für die Bindung von Kalzium, einem Mineral, das als Schlüssel fungiert, um diese Haftverbindungen aufzuschließen. Wenn die chemischen Schalter an diesen Genen fehlerhaft sind, versagt der „Kleber“. Die Wände der Blutgefäße und die Auskleidung des Darms werden undicht, wodurch Flüssigkeit in das umliegende Gewebe austreten kann. Dieses Austreten ist genau das, was die Schwellungen und die Hautläsionen verursacht, die Kwaliorkor definieren. Die Studie fand auch heraus, dass Gene, die mit der Entwicklung des Nervensystems zusammenhängen, betroffen sind, was mit der bekannten Tatsache übereinstimmt, dass Mangelernährung oft die Gehirnentwicklung schädigt.

Msokas Arbeit tut mehr, als nur eine Ursache zu identifizieren; sie bietet eine neue Art, das Problem zu betrachten. Indem sie beweist, dass ein spezifischer Gencluster gestört ist, bewegt die Forschung das Verständnis schwerer Mangelernährung weg von der vagen Idee eines allgemeinen chemischen Ungleichgewichts hin zu einer präzisen Karte des biologischen Versagens. Die Studie bestätigt, dass die Fähigkeit des Körpers, seine strukturelle Integrität aufrechtzuerhalten, auf molekularer Ebene beeinträchtigt ist. Obwohl die Forschung unter Verwendung bestehender Daten durchgeführt wurde, ist die Methode zur Analyse nun bereit, auf neue Gruppen von Kindern in Orten wie Tansania angewendet zu werden. Dieses Werkzeug ermöglicht es Wissenschaftlern, nach denselben spezifischen genetischen Signaturen in lokalen Populationen zu suchen, was potenziell zu besseren Wegen führt, die Krankheit zu diagnostizieren und zu verstehen. Das Paper kommt zu dem Schluss, dass die Schwellung, die bei Kwashiorkor auftritt, nicht nur ein Symptom von Hunger ist, sondern ein spezifisches Versagen der zellulären Architektur des Körpers, das durch ein distinktes Muster genetischer Fehlregulation angetrieben wird.