A null adult postmortem-brain test of a locked 468-gene panel in autism spectrum disorder, with published maternal-axis architecture as context

ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर एक जटिल स्थिति है जो यह प्रभावित करती है कि एक व्यक्ति कैसे संवाद करता है, अंतःक्रिया करता है और दुनिया का अनुभव करता है। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि आनुवंशिकी एक प्रमुख भूमिका निभाती है, यह कहानी कि यह कैसे शुरू होती है, अभी भी लिखी जा रही है। दशकों से, शोधकर्ता ऑटिस्टिक वयस्कों के मस्तिष्क में एक विशिष्ट जैविक संकेत खोजने की कोशिश कर रहे थे, इस उम्मीद में कि उन्हें गैर-ऑटिस्टिक लोगों से अलग करने वाला रासायनिक गतिविधि का एक स्पष्ट पैटर्न मिल सके। साथ ही, एक बढ़ता हुआ विचार यह सुझाव देता है कि ऑटिज्म की जड़ें शायद वयस्क मस्तिष्क में नहीं, बल्कि गर्भावस्था के बहुत शुरुआती चरणों में हो सकती हैं। यह वह समय है जब एक माँ का शरीर और उसका विकसित होता बच्चा पर्यावरण से विषाक्त पदार्थों और रसायनों को प्रबंधित करने के लिए मिलकर काम करना चाहिए। यदि भ्रूण के विकास के इस महत्वपूर्ण कालखंड के दौरान यह साझेदारी विफल हो जाती है, तो यह ऑटिज्म के लिए आधार तैयार कर सकती है, भले ही वयस्क मस्तिष्क बाद में सामान्य दिखाई दे।

मार्क ई. मैककॉली का एक नया अध्ययन इस पहेली पर एक नया दृष्टिकोण प्रस्तुत करता है, जिसमें उन 468 विशिष्ट जीनों के सेट का परीक्षण किया गया है जो शरीर को धातुओं, रसायनों और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (ऑक्सीडेटिव तनाव) को संभालने में मदद करते हैं। शोधकर्ता ने इस "डिटॉक्सिफिकेशन पैनल" को ऑटिस्टिक वयस्कों के मस्तिष्क ऊतकों के एक बड़े संग्रह पर लागू किया और उनकी तुलना गैर-ऑटिस्टिक वयस्कों के नमूनों से की। लक्ष्य यह देखना था कि क्या ये जीन ऑटिस्टिक लोगों के वयस्क मस्तिष्क में अलग तरह से व्यवहार कर रहे हैं, जो यह सुझाव देगा कि डिटॉक्सिफिकेशन (विषाक्तता निवारण) प्रणाली बचपन के लंबे समय बाद भी खराब बनी रहती है। परिणाम आश्चर्यजनक रूप रूप से स्पष्ट थे: परीक्षण किए गए वयस्क मस्तिष्क में, इन जीनों के खराब होने का कोई सुसंगत प्रमाण नहीं मिला। अध्ययन में पाया गया कि ये जीन अनिवार्य रूप से शांत थे, जो ऑटिज्म से जुड़े किसी भी एकीकृत संकट या अति-सक्रियता का कोई पैटर्न नहीं दिखा रहे थे। इसका मतलब यह नहीं है कि ये जीन महत्वपूर्ण नहीं हैं; बल्कि, यह सुझाव देता है कि यदि वे ऑटिज्म में शामिल हैं, तो उनकी महत्वपूर्ण विफलता बहुत पहले, संभवतः गर्भावस्था के दौरान होती है, और वयस्क मस्तिष्क में कोई स्थायी, पता लगाने योग्य निशान नहीं छोड़ती है।

यह समझने के लिए कि यह क्यों मायने रखता है, आपको गर्भावस्था में शामिल जीव विज्ञान के तीन स्तरों को देखना होगा। एक माँ का जीनोम है, जो बच्चे के अस्तित्व में आने से पहले ही रासायनिक वातावरण निर्धारित करता है। दूसरा पिता का योगदान है, जो गर्भाधान के समय बच्चे के डीएनए का हिस्सा बन जाता है। और तीसरा प्लेसेंटा (अपरा) है, जो भ्रूण के ऊतकों से बना एक अस्थायी अंग है जो माँ और बच्चे के बीच एक अवरोध और फिल्टर के रूप में कार्य करता है। अध्ययन प्रस्तावित करता है कि ऑटिज्म का जोखिम तब उत्पन्न हो सकता है जब माँ की रसायनों को डिटॉक्सिफाई करने की क्षमता, और प्लेसेंटा के माध्यम से उन्हें संभालने की बच्चे की क्षमता, पर्यावरणीय जोखिमों से अभिभूत हो जाती है। यह "मातृ-भ्रूण इंटरफेस" (maternal-fetal interface) प्रस्तावित समस्या का स्थल है। यदि गर्भावस्था के पहले कुछ महीनों के दौरान यह प्रणाली विफल हो जाती है, तो यह बच्चे के मस्तिष्क के निर्माण के तरीके को बदल सकती है। हालांकि, एक बार जब बच्चा पैदा हो जाता है और वयस्क के रूप में बढ़ता है, तो उस प्रारंभिक व्यवधान को ठीक या क्षतिपूरक किया जा सकता है, जिससे वयस्क मस्तिष्क इन विशिष्ट डिटॉक्सिफिकेशन जीनों के संदर्भ में सामान्य दिखाई देता है।

शोधकर्ता ने चार अलग-अलग समूहों के वयस्क मस्तिष्क ऊतकों का विश्लेषण करके इस विचार का परीक्षण किया, जिनमें ऑटिज्म वाले और बिना ऑटिज्म वाले लोगों के दर्जनों नमूने शामिल थे। ये नमूने मस्तिष्क के विभिन्न हिस्सों से आए थे, जिनमें प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और सेरिबैलम शामिल हैं। विश्लेषण उन 468 जीनों में परिवर्तनों को देखता है जो रेडॉक्स संतुलन (तनाव को संभालने की शरीर की क्षमता), धातुओं और बाहरी रसायनों को प्रबंधित करने के लिए जिम्मेदार हैं। अध्ययन में पाया गया कि केवल एक जीन सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर दिखाता है, और वह भी इतना मजबूत नहीं था कि उसे एक निर्णायक निष्कर्ष माना जा सके। जब शोधकर्ताओं ने आयरन (लोहा) और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस से संबंधित जीनों को देखा—जो पार्किंसंस या अल्जाइमर जैसी अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों में सक्रिय होते हैं—तो परिणाम मिश्रित और असंगत थे। कुछ मामलों में, जीन थोड़े अधिक थे, कुछ में थोड़े कम थे, लेकिन विभिन्न समूहों के बीच कोई स्पष्ट, एकीकृत संकेत नहीं था। संकेतों का यह अभाव बताता है कि वयस्क मस्तिष्क में डिटॉक्सिफिकेशन विफलता से कोई स्थायी "ट्रांसक्रिप्शनल निशान" (transcriptional scar) नहीं रह जाता है।

अध्ययन केवल वयस्क मस्तिष्क तक ही सीमित नहीं रहा। यह देखने के लिए कि क्या डिटॉक्सिफिकेशन प्रणाली उस समय सक्रिय थी जब ऑटिज्म जोखिम उत्पन्न होने की संभावना होती है, शोधकर्ता ने प्लेसेंटा के डेटा का परीक्षण किया। वयस्क मस्तिष्क के विपरीत, प्लेसेंटा गर्भावस्था के विभिन्न चरणों के आधार पर इन जीनों के उपयोग में स्पष्ट परिवर्तन दिखाता है। पहली तिमाही में, जब बच्चे का मस्तिष्क बस बनना शुरू ही होता है, तो धातु को संसाधित करने और रसायनों को संयुग्मित (conjugate) करने में मदद करने वाले जीन अत्यधिक सक्रिय होते हैं। तीसरी तिमाही तक, बाधाएं बनाने और हार्मोन उत्पादन करने वाले जीन कार्यभार संभाल लेते हैं। यह पुष्टि करता है कि जिस जैविक मशीनरी को अध्ययन देख रहा था, वह वास्तव में मातृ-भ्रूण इंटरफेस पर मौजूद और सक्रिय है, लेकिन गर्भावस्था के बढ़ने के साथ इसका व्यवहार बदल जाता है। यह इस विचार का समर्थन करता है कि ऑटिज्म के लिए महत्वपूर्ण खिड़की गर्भधारण के शुरुआती चरणों में है, और वयस्क मस्तिष्क में इन संकेतों को खोजना एक तैयार घर में निर्माण ब्लूप्रिंट खोजने जैसा है; ब्लूप्रिंट चला गया है, और घर बन चुका है।

शोधकर्ता ने कंप्यूटर मॉडल के बढ़ते मस्तिष्क कोशिकाओं और विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutations) के अध्ययनों सहित कई अन्य डेटासेट का भी अध्ययन किया। इन मॉडलों में, जब शोधकर्ताओं ने व्यापक नियामक प्रणालियों या चयापचय मार्गों (metabolic pathways) को बाधित किया, तो 468 जीनों में महत्वपूर्ण परिवर्तन देखे गए। हालांकि, जब उन्होंने उन मॉडलों का परीक्षण किया जो विशेष रूप से "सिनैप्टिक स्कैफोल्डिंग" (synaptic scaffolding)—उन संरचनात्मक प्रोटीनों को लक्षित करते हैं जो मस्तिष्क कोशिकाओं को एक साथ थामे रखते हैं, जो अक्सर ऑटिज्म में उत्परित होते हैं—तो उन जीनों में लगभग कोई बदलाव नहीं दिखा। यह सुझाव देता है कि डिटॉक्सिफिकेशन पैनल व्यापक चयापचय या नियामक विफलताओं के प्रति संवेदनशील है, लेकिन उन विशिष्ट संरचनात्मक दोषों के प्रति नहीं जो ऑटिज्म के कई मामलों को परिभाषित करते हैं। अध्ययन में पाया गया कि कोशिका की सामान्य मशीनरी में व्यवधान जितना गंभीर था, ये डिटॉक्सिफिकेशन जीन उतना ही अधिक प्रतिक्रिया कर रहे थे। लेकिन वास्तव में ऑटistic लोगों के मस्तिष्क में, जहाँ कारण अक्सर एक विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन या अज्ञात होता है, यह प्रतिक्रिया अनुपस्थित थी।

लेख का एक महत्वपूर्ण हिस्सा उन पिछले अध्ययनों की समीक्षा को समर्पित था जिन्होंने दावा किया था कि माँ के विशिष्ट आनुवंशिक वेरिएंट्स का ऑटिज्म के जोखिम से संबंध है। शोधकर्ता ने मूल रिकॉर्ड की सावधानीपूर्वक जांच की कि क्या उन्होंने वास्तव में माँ के जीन और बच्चे में ऑटिज्म को मापा था, या उन्होंने बच्चे के जीन या किसी अन्य परिणाम को मापा था। इस समीक्षा ने संभावित मातृ आनुवंशिक जोखिमों की सूची को केवल दो विशिष्ट निष्कर्षों तक सीमित कर दिया, जो दोनों ही इस शर्त पर आधारित थे कि माँ ने गर्भाधान के समय प्रसव पूर्व विटामिन (prenatal vitamins) नहीं लिए थे। इन दो निष्कर्षों में फोलेट मेटाबॉलिज्म और सल्फर प्रोसेसिंग से संबंधित जीन शामिल हैं। अध्ययन इस दो बिंदुओं के आधार पर एक अनुसंधान सूत्र को परिभाषित करता है, लेकिन यह स्पष्ट रूप से कहता है कि यह सूत्र अपरीक्षित है और न ही एक नैदानिक उपकरण (clinical tool) है। यह केवल भविष्य के अनुसंधान के लिए एक परिकल्पना के रूप में कार्य करता है, जो इस बात पर प्रकाश डालता है कि यदि कोई आनुवंशिक जोखिम मौजूद है, तो यह संभवतः गर्भावस्था के एक बहुत ही विशिष्ट, बिना सप्लीमेंट वाले कालखंड के दौरान पोषक तत्वों और रसायनों को संसाधित करने की माँ की क्षमता से जुड़ा है।

अध्ययन मस्तिष्क स्वास्थ्य के व्यापक संदर्भ में ऑटिज्म को रखकर समाप्त होता है। जबकि पार्किंसंस जैसी अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियाँ वयस्क मस्तिष्क में डिटॉक्सिफिकेशन सिस्टम की विफलता के स्पष्ट संकेत दिखाती हैं, ऑटिज्म ऐसा नहीं करता है। समय का यह अंतर महत्वपूर्ण है। यह सुझाव देता है कि ऑटिज्म प्रारंभिक विकास का विकार है, जहाँ क्षति पहले हो जाती है और फिर प्रणाली आगे बढ़ जाती है, जबकि पार्किंसंस जैसी बीमारियाँ ऐसी बीमारियाँ हैं जिनमें प्रणाली जीवन भर विफल होती रहती है। तथ्य यह है कि ऑटिस्टिक वयस्कों में बाद में पार्किंसंस रोग विकसित होने का उच्च जोखिम होता है, यह संकेत दे सकता है कि वे अपने डिटॉक्सिफिकेशन सिस्टम में एक छिपी हुई, सुप्त भेद्यता (latent vulnerability) लेकर चलते हैं जो केवल तब प्रकट होती है जब शरीर उम्र के साथ बढ़ता है और दशकों तक विषाक्त पदार्थों का बोझ जमा होता है। तब तक, वयस्क मस्तिष्क उस प्रक्रिया का एक मौन गवाह बना रहता है जो बहुत पहले हो चुकी थी।

यह कार्य कोई नया निदान या उपचार प्रदान नहीं करता है। इसके बजाय, यह देखने के लिए एक स्पष्ट सीमा प्रदान करता है कि कहाँ देखना है। यह शोधकर्ताओं को बताता है कि ऑटिस्टिक व्यक्ति के वयस्क मस्तिष्क में डिटॉक्सिफिकेशन सिग्नेचर की तलाश करना संभवतः एक निरर्थक प्रयास है। खोज को मातृ-भ्रूण इंटरफेस की ओर स्थानांतरित होना चाहिए, जिसमें माँ की आनुवंशिक संरचना, उसकी पोषण संबंधी स्थिति और गर्भावस्था के पहले कुछ महीनों के दौरान पर्यावरणीय रसायनों के संपर्क पर ध्यान केंद्रित किया जाना चाहिए। वयस्क मस्तिष्क को इस विशिष्ट विफलता के स्थल के रूप में खारिज करके, यह अध्ययन प्रश्न को परिष्कृत करने में मदद करता है, भविष्य के विज्ञान को उस समय की ओर निर्देशित करता है जब मस्तिष्क की नींव रखी जा रही होती है। ये निष्कर्ष एक अनुस्मारक हैं कि ऑटिज्म की कहानी केवल मस्तिष्क के बारे में नहीं है, बल्कि एक माँ और उसके विकसित होते बच्चे के बीच के जटिल, अदृश्य समझौते के बारे में है जो बच्चे के जन्म लेने से पहले ही घटित होता है।