A null adult postmortem-brain test of a locked 468-gene panel in autism spectrum disorder, with published maternal-axis architecture as context

자폐 스펙트럼 장애는 개인이 소통하고, 상호작용하며, 세상을 경험하는 방식에 영향을 미치는 복잡한 질환입니다. 과학자들은 유전학이 중요한 역할을 한다는 사실을 오랫동안 알고 있었지만, 그것이 '어떻게' 시작되는지에 대한 이야기는 여전히 쓰여지는 중입니다. 수십 년 동안 연구자들은 자폐 성인의 뇌에서 단일한 생물학적 징후를 찾아내어, 비자폐인과 구별되는 명확한 화학적 활동 패턴을 발견하기를 희망해 왔습니다. 동시에, 자폐의 뿌리가 성인의 뇌가 아니라 오히려 임신 초기 단계에 있을 수 있다는 견해가 늘어나고 있습니다. 이 시기는 어머니의 몸과 발달 중인 아기가 환경으로부터 오는 독소와 화학 물질을 관리하기 위해 함께 협력해야 하는 때입니다. 만약 이 파트너십이 태아 발달의 결정적인 시기에 실패한다면, 설령 성인이 된 후의 뇌가 정상적으로 보일지라도 자폐의 토대를 마련할 수 있습니다.

마크 E. 맥컬리(Mark E. McCaulley)의 새로운 연구는 이 퍼즐을 신선한 시각으로 바라보며, 금속, 화학 물질 및 산화 스트레스를 처리하는 데 도움을 주는 것으로 알려진 특정 468개 유전자를 테스트합니다. 연구자는 이 "해독 패널(detoxification panel)"을 자폐 성인의 뇌 조직 샘플 대량 집합에 적용하여 비자폐 성인의 샘플과 비교했습니다. 목표는 이 유전자들이 자폐인의 성인 뇌에서 다르게 작동하는지를 확인하여, 이것이 자폐증과 연관되어 해독 시스템이 유년기 이후에도 고장 난 상태로 남아 있는지를 파악하는 것이었습니다. 결과는 매우 명확했습니다: 조사된 성인 뇌에서 이 유전자들이 제대로 기능하지 못하고 있다는 일관된 증거는 없었습니다. 연구는 이 유전자들이 본질적으로 조용히 유지되고 있었으며, 자폐와 연결될 수 있는 통일된 고통이나 과잉 활동의 패턴을 보여주지 않는다는 것을 발견했습니다. 이는 이 유전자들이 중요하지 않다는 뜻이 아니라, 만약 이들이 자폐와 관련이 있다면 그 결정적인 실패가 훨씬 더 이른 시기, 즉 임신 중에 발생하여 성인의 뇌에는 영구적이고 감지 가능한 흉터를 남기지 않았음을 시사합니다.

이것이 왜 중요한지 이해하려면 임신과 관련된 생물학의 세 가지 층을 살펴보아야 합니다. 아기가 존재하기도 전에 화학적 환경을 설정하는 어머니의 게놈이 있습니다. 수정 시점에 아기의 DNA 일부가 되는 아버지의 기여가 있습니다. 그리고 어머니와 아기 사이의 장벽이자 필터 역할을 하는 태반(태아 조직으로 구성된 일시적인 기관)이 있습니다. 연구는 자폐 위험이 어머니의 화학 물질 해독 능력과 태반을 통한 아기의 해독 능력이 환경적 노출에 의해 압도당할 때 발생할 수 있다고 제안합니다. 이 "모체-태아 인터페이스(maternal-fetal interface)"가 문제의 발생지로 추정되는 곳입니다. 만약 임신 중 첫 몇 달 동안 이 시스템이 실패한다면, 그것은 아기의 뇌가 형성되는 방식을 변화시킬 수 있습니다. 그러나 아기가 태어나 성장하여 성인이 되면, 이러한 초기 교란은 복구되거나 보완될 수 있으며, 결과적으로 성인의 뇌에서 이 특정 해독 유전자들은 정상적으로 보일 수 있습니다.

연구자는 자폐인과 비자폐인의 샘플 수십 개를 포함한 네 가지 다른 그룹의 성인 뇌 조직을 분석하여 이 아이디어를 테스트했습니다. 이 샘플들은 전두엽 피질과 소뇌를 포함한 뇌의 다양한 부위에서 추출되었습니다. 분석은 레독스 균형(스트레스를 처리하는 신체의 능력), 금속 및 외부 화학 물질을 관리하는 책임이 있는 468개 유전자의 변화를 살폈습니다. 연구 결과, 단 하나의 유전자만이 통계적으로 유의미한 차이를 보였으나, 그조차도 결정적인 발견이라고 간주하기에는 강도가 충분하지 않았습니다. 파킨슨병이나 알츠하이머병 같은 다른 신경 퇴행성 질환에서 활성화되는 것으로 알려진 철분 및 산화 스트레스 관련 유전자를 살펴보았을 때, 결과는 혼재되어 있었고 일관되지 않았습니다. 어떤 경우에는 유전자가 약간 높게 나타났고, 어떤 경우에는 약간 낮게 나타났지만, 서로 다른 그룹 전체에서 나타나는 명확하고 통일된 신호는 없었습니다. 이러한 일관된 패턴의 부재는 성인의 뇌가 자폐증의 해독 실패로부터 지속적인 "전사적 흉터(transcriptional scar)"를 지니고 있지 않음을 시사합니다.

연구는 성인의 뇌에서 멈추지 않았습니다. 자폐 위험이 나타난다고 생각되는 시기에 해독 시스템이 실제로 활성화되어 있는지 확인하기 위해, 연구자는 태반 데이터를 조사했습니다. 성인의 뇌와 달리, 태반은 임신 단계에 따라 이 유전자들이 어떻게 사용되는지에 대해 명확한 변화를 보여줍니다. 아기의 뇌가 막 형성되기 시작하는 임신 첫 분기(1st trimester)에는 금속을 처리하고 화학 물질을 결합하는 데 도움을 주는 유전자들이 매우 활발하게 작동합니다. 임신 세 번째 분기(3rd trimester)에 접어들면 장벽을 구축하고 호르몬을 생성하는 유전자들이 주도권을 잡습니다. 이는 이 연구가 주목한 생물학적 기제들이 모체-태아 인터페이스에서 실제로 존재하며 활발히 작동하고 있음을 확인시켜 주지만, 임신이 진행됨에 따라 그 행동이 변화한다는 점을 보여줍니다. 이는 자폐의 결정적 시기가 임신 초기에 있다는 점을 뒷받침하며, 성인의 뇌에서 이러한 신호를 찾는 것은 완공된 집에서 설계도를 찾는 것과 같다는 점을 시사합니다. 설계도는 이미 사라졌고 집은 이미 지어졌기 때문입니다.

연구자는 또한 발달 중인 뇌 세포의 컴퓨터 모델과 특정 유전자 변이에 관한 연구를 포함하여 광범위한 다른 데이터 세트를 검토했습니다. 이러한 모델에서 연구자들이 광범위한 조절 시스템이나 대사 경로를 방해했을 때, 468개의 유전자는 유의미한 변화를 보였습니다. 그러나 자폐증에서 흔히 나타나는 돌연변이인 "시냅스 비계(synaptic scaffolding)"(세포를 결합하는 구조적 단백질)를 구체적으로 겨냥한 모델을 보았을 때, 이 유전자들은 거의 변화를 보이지 않았습니다. 이는 해독 패널이 광범위한 대사 또는 조절 실패에는 민정하지만, 많은 자폐 사례를 정의하는 구체적인 구조적 결함에는 반응하지 않음을 시사합니다. 연구는 세포의 일반적인 기제에 대한 방해가 더 심각할수록 이 해독 유전자들이 더 많이 반응한다는 것을 발견했습니다. 하지만 실제 자폐 환자의 뇌에서는, 원인이 종종 특정한 유전자 변이나 알 수 없는 요인인 상황에서 이러한 반응이 나타나지 않았습니다.

논문의 상당 부분은 어머니의 특정 유전적 변이가 자폐 위험과 연결되어 있다고 주장했던 과거 연구들을 검토하는 데 할애되었습니다. 연구자는 기존 연구의 기록을 면밀히 확인하여, 그 연구들이 실제로 어머니의 유전자와 자녀의 자폐를 측정했는지, 아니면 자녀의 유전자나 다른 결과를 측정한 것인지를 확인했습니다. 이 검토를 통해 잠재적인 모체 유전적 위험의 목록은 단 두 가지의 구체적인 발견으로 좁혀졌으며, 이 두 가지 모두 수정 시기에 어머니가 prenatal vitamin(임신 전 비타민)을 복용하지 않았을 때를 조건으로 했습니다. 이 두 가지 발견은 엽산 대사와 황(sulfur) 처리와 관련된 유전자들을 포함합니다. 이 연구는 이 두 지점을 바탕으로 연구 공식을 정의하지만, 이 공식이 검증되지 않았으며 임상 도구가 아님을 명시적으로 밝힙니다. 이는 미래 연구를 위한 가설로서 기능하며, 만약 유전적 위험이 존재한다면 그것은 임신 중 매우 특정한, 영양제가 보충되지 않은 시기에 어머니의 영양소 및 화학 물질 처리 능력과 관련이 있을 가능성이 높다는 점을 강조합니다.

연구는 자폐를 뇌 건강이라는 더 넓은 맥락 속에 배치하며 결론을 맺습니다. 파킨슨병과 같은 다른 신경 퇴행성 질환들은 성인의 뇌에서 명확한 해독 시스템 실패의 징후를 보이는 반면, 자폐는 그렇지 않습니다. 이러한 시점의 차이는 매우 중요합니다. 이는 자폐가 초기 발달 장애임을 시사합니다. 즉, 손상은 초기에 발생하고 시스템은 그 이후의 과정을 진행하는 반면, 파킨슨병과 같은 질환은 신체가 나이가 들면서 독소가 축적됨에 따라 시스템이 지속적으로 실패하는 질환입니다. 자폐인이 나중에 파킨슨병에 걸릴 위험이 더 높다는 사실은, 그들이 해독 시스템에 있어 숨겨진 잠재적 취약성을 지니고 있으며, 이것이 수십 년간 독소의 부담이 쌓이며 신체가 노화될 때 비로소 드러날 수 있음을 암시합니다. 그때까지 성인의 뇌는 오래전에 일어난 과정에 대한 침묵하는 목격자로 남을 뿐입니다.

이 작업은 새로운 진단법이나 치료법을 제시하는 것이 아닙니다. 대신, 어디를 바라봐야 하는지에 대한 명확한 경계를 제공합니다. 이는 자폐인의 성인 뇌에서 해독 징후를 찾는 것이 아마도 막다른 골목이 될 것임을 알려줍니다. 연구의 방향은 모체-태아 인터페이스로 전환되어야 하며, 임신 첫 몇 달 동안 어머니의 유전적 구성, 영양 상태, 그리고 환경적 화학 물질에 대한 노출에 집중해야 합니다. 이 연구는 특정 실패의 장소로서 성인의 뇌를 배제함으로써 질문을 정교화하고, 미래의 과학이 뇌의 토대가 놓이는 바로 그 시간대로 향하도록 안내합니다. 이 결과는 자폐의 이야기가 단지 뇌 자체에 관한 것이 아니라, 아이가 첫 숨을 내뱉기도 전에 일어나는 어머니와 발달 중인 아이 사이의 복잡하고 보이지 않는 협상에 관한 것임을 상기시켜 줍니다.