A null adult postmortem-brain test of a locked 468-gene panel in autism spectrum disorder, with published maternal-axis architecture as context

Autismespectrumstoornis is een complexe conditie die invloed heeft op hoe een persoon communiceert, interageert en de wereld ervaart. Hoewel wetenschappers al lang weten dat genetica een grote rol speelt, wordt het verhaal van hoe het begint nog steeds geschreven. Decennialang hebben onderzoekers gezocht naar een enkele biologische signatuur in de hersenen van volwassen autisten, in de hoop een duidelijk patroon van chemische activiteit te vinden dat hen onderscheidt van niet-autistische mensen. Tegelijkertijd suggereert een groeiende hoeveelheid denkwijze dat de wortels van autisme misschien niet te vinden zijn in het volwassen brein, maar juist in de vroege stadia van de zwangerschap. Dit is de tijd waarin het lichaam van de moeder en de ontwikkelende baby moeten samenwerken om toxines en chemicaliën uit de omgeving te beheersen. Als dit partnerschap tijdens een kritieke fase van de foetale ontwikkeling faalt, zou dit de basis kunnen leggen voor autisme, zelfs als het volwassen brein later normaal lijkt.

Een nieuwe studie door Mark E. McCaulley werpt een frisse blik op dit puzzelstuk door een specifieke set van 468 genen te testen die bekend staan om hun rol bij het helpen van het lichaam bij het verwerken van metalen, chemicaliën en oxidatieve stress. De onderzoeker paste dit "detoxificatiepanel" toe op een grote collectie hersenweefselmonsters van volwassen autisten en vergeleek deze met monsters van niet-autistische volwassenen. Het doel was om te zien of deze genen anders gedroegen in de volwassen hersenen van mensen met autisme, wat zou suggereren dat het detoxificatiesysteem lang na de kindertijd nog steeds defect is. De resultaten waren opvallend duidelijk: in de onderzochte volwassen hersenen was er geen consistent bewijs dat deze genen defect waren. De studie vond dat de genen in essentie stil waren; ze vertoonden geen verenigd patroon van stress of overactiviteit dat aan autisme gekoppeld kon worden. Dit betekent niet dat de genen onbelangrijk zijn; het suggereert eerder dat als ze betrokken zijn bij autisme, hun kritieke falen veel eerder plaatsvindt, waarschijnlijk tijdens de zwangerschap, en geen permanent, detecteerbaar litteken achterlaat in het volwassen brein.

Om te begrijpen waarom dit ertoe doet, moet men kijken naar de drie biologische lagen die betrokken zijn bij de zwangerschap. Er is het genoom van de moeder, dat de chemische omgeving bepaalt nog voordat de baby zelfs bestaat. Er is de bijdrage van de vader, die bij de bevruchting deel uitmaakt van het DNA van de baby. En er is de placenta, een tijdelijk orgaan gemaakt van foetaal weefsel dat fungeert als een barrière en een filter tussen de moeder en de baby. De studie stelt voor dat het risico op autisme kan ontstaan wanneer het vermogen van de moeder om chemicaliën te detoxificeren, in combinatie met het vermogen van de baby om ze via de placenta te verwerken, wordt overspoeld door omgevingsblootstellingen. Deze "maternofetale interface" is de voorgestelde locatie van het probleem. Als dit systeem faalt tijdens de eerste maanden van de zwangerschap, zou dit de manier waarop de hersenen van de baby zich vormen kunnen veranderen. Echter, zodra de baby wordt geboren en opgroeit tot een volwassene, kan die vroege verstoring worden gerepareerd of gecompenseerd, waardoor het volwassen brein wat betreft deze specifieke detoxificatiegenen normaal lijkt.

De onderzoeker testte dit idee door vier verschillende groepen volwassen hersenweefsels te analyseren, in totaal tientallen monsters van mensen met autisme en mensen zonder autisme. Deze monsters kwamen uit verschillende delen van de hersenen, waaronder de prefrontale cortex en de cerebellum. De analyse zocht naar veranderingen in de 468 genen die verantwoordelijk zijn voor het beheren van de redoxbalans (het vermogen van het lichaam om met stress om te gaan), metalen en vreemde chemicaliën. De studie vond dat slechts één gen een statistisch significant verschil vertoonde, en zelfs dat was niet sterk genoeg om als een definitieve bevinding te worden beschouwd. Bij het kijken naar de genen gerelateerd aan ijzer en oxidatieve stress—genen die bekend staan om hun activiteit in andere neurodegeneratieve ziekten zoals Parkinson of Alzheimer—waren de resultaten gemengd en inconsistent. In sommige gevallen waren de genen iets hoger, in andere gevallen iets lager, maar er was geen duidelijk, verenigd signaal over de verschillende groepen heen. Dit gebrek aan een consistent patroon suggereert dat het volwassen brein geen blijvend "transcriptioneel litteken" draagt van een detoxificatiefalen bij autisme.

De studie stopte niet bij de volwassen hersenen. Om te zien of het detoxificatiesysteem überhaupt actief was tijdens de tijd dat het risico op autisme wordt vermoed te ontstaan, onderzocht de onderzoeker gegevens uit de placenta. In tegen tegenstelling tot het volwassen brein, vertoont de placenta duidelijke veranderingen in hoe deze genen worden gebruikt, afhankelijk van de fase van de zwangerschap. In het eerste trimester, wanneer de hersenen van de baby net beginnen te vormen, zijn genen die helpen bij het verwerken van metalen en het conjugeren van chemicaliën zeer actief. Tegen het derde trimester nemen genen die betrokken zijn bij het bouwen van barrières en het produceren van hormonen het stokje over. Dit bevestigt dat de biologische machinerie waar de studie naar keek inderdaad aanwezig en actief is bij de maternofetale interface, maar dat deze van gedrag verandert naarmate de zwangerschap vordert. Dit ondersteunt het idee dat het kritieke venster voor autisme in de vroege gestatie ligt, en dat zoeken naar deze signalen in een volwassen brein is als het zoeken naar een bouwblauwdruk in een afgewerkt huis; de blauwdruk is weg, en het huis is gebouwd.

De onderzoeker keek ook naar een breed scala aan andere datasets, inclusief computermodellen van ontwikkelende hersencellen en studies naar specifieke genetische mutaties. In deze modellen, wanneer de onderzoekers brede regulatoire systemen of metabole paden verstoorden, vertoonden de 468 genen significante veranderingen. Echter, wanneer ze keken naar modellen die specif kind gericht waren op de "synaptische scaffold" (de structurele eiwitten die hersencellen bij elkaar houden, die vaak gemuteerd zijn bij autisme), vertoonden de genen bijna geen enkele verandering. Dit suggereert dat het detoxificatiepanel gevoelig is voor brede metabole of regulatoire defecten, maar niet voor de specifieke structurele defecten die veel gevallen van autisme definiëren. De studie vond dat hoe ernstiger de verstoring van de algemene machinerie van de cel was, hoe meer deze detoxificatiegenen reageerden. Maar in de werkelijke hersenen van mensen met autisme, waar de oorzaak vaak een specifieke genetische mutatie of een onbekende factor is, was die reactie afwezig.

Een aanzienlijk deel van het artikel werd gewijd aan het beoordelen van eerdere studies die beweerden een verband te leggen tussen specifieke genetische varianten bij moeders en het risico op autisme. De onderzoeker controleerde zorgvuldig de originele verslagen van deze studies om te zien of ze daadwerkelijk de genen van de moeder en autisme bij het kind maten, of dat ze de genen van het kind of een andere uitkomst hadden gemeten. Deze beoordeling beperkte de lijst van potentiële genetische risico's bij moeders tot slechts twee specifieke bevindingen, die beide voorwaardelijk waren op het feit dat de moeder tijdens de conceptie geen prenatale vitamines innam. Deze twee bevindingen hebben betrekking op genen die betrokken zijn bij het foliumzuurmetabolisme en de zwavelverwerking. De studie definieert een onderzoeksformule op basis van deze twee punten, maar stelt expliciet dat deze formule niet getest is en geen klinisch hulpmiddel is. Het dient enkel als een hypothese voor toekomstig onderzoek, waarbij wordt benadrukt dat als er een genetisch risico bestaat, dit waarschijnlijk verbonden is aan het vermogen van de moeder om voedingsstoffen en chemicaliën te verwerken tijdens een zeer specifieke, niet-gesuppleerde periode van de zwangerschap.

De studie concludeert door autisme in een bredere context van hersengezondheid te plaatsen. Terwijl andere neurodegeneratieve ziekten zoals Parkinson duidelijke tekenen van een falend detoxificatiesysteem in het volwassen brein vertonen, doet autisme dat niet. Dit verschil in timing is cruciaal. Het suggereert dat autisme een stoornis is van de vroege ontwikkeling, waarbij de schade is aangericht en het systeem daarna verder gaat, terwijl ziekten zoals Parkinson ziekten zijn waarbij het systeem gedurende het hele leven blijft falen. Het feit dat autistische volwassenen een hoger risico hebben op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson later in het leven, kan erop wijzen dat zij een verborgen, latente kwetsbaarheid in hun detoxificatiesystemen dragen die pas zichtbaar wordt wanneer het lichaam veroudert en de last van toxines zich over decennia ophoopt. Tot die tijd blijft het volwassen brein een stille getuige van een proces dat lang geleden heeft plaatsgevonden.

Dit werk biedt geen nieuwe diagnose of een genezing. In plaats daarvan biedt het een duidelijke grens voor waar men moet zoeken. Het vertelt onderzoekers dat het zoeken naar een detoxificatiesignatuur in het volwassen brein van een persoon met autisme waarschijnlijk een doodlopende weg is. De zoektocht moet verschuiven naar de maternofetale interface, met de focus op de genetische opmaak van de moeder, haar nutritionele status en haar blootstelling aan omgevingschemicaliën tijdens de eerste maanden van de zwangerschap. Door het volwassen brein uit te sluiten als de locatie van deze specifieke fout, helpt de studie de vraag te verfijnen en stuurt zij de toekomstige wetenschap naar het venster van de tijd waarin het fundament van de hersenen wordt gelegd. De bevindingen zijn een herinnering dat het verhaal van autisme niet alleen gaat over de hersenen zelf, maar over de complexe, onzichtbare onderhandeling tussen een moeder en haar ontwikkelende kind die plaatsvindt voordat het kind ooit zijn eerste adem haalt.