Proinflammatory cytokines promote tau aggregation by inducing cleavage in human Alzheimer’s disease
यह अध्ययन प्रकट करता है कि प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स विशिष्ट ताऊ क्लीवेज (tau cleavage) को प्रेरित करने के लिए इम्यूनोप्रोटियासोम को सक्रिय करके अल्जाइमर रोग के ताऊ एकत्रीकरण (tau aggregation) को संचालित करते हैं, जिससे एक नवीन सूजन-उत्तरदायी मार्ग और ताऊोपैथी (tauopathies) के लिए चिकित्सीय लक्ष्य की पहचान होती है।
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मानव मस्तिष्क कोशिकाओं का एक विशाल नेटवर्क है जो कार्य करने और जीवित रहने के लिए एक नाजुक आंतरिक संतुलन पर निर्भर करता है। उन कई प्रोटीनों में से एक जो इन कोशिकाओं को चालू रखता है, 'टाउ' (tau) नामक एक अणु है, जो एक संरचनात्मक मचान (scaffold) की तरह कार्य करता है, जिससे पोषक तत्वों और संकेतों को ले जाने वाले आंतरिक राजमार्गों को बनाए रखने में मदद मिलती है। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, टाउ घुलनशील रहता है और स्वतंत्र रूप से घूमता है। हालाँकि, अल्जाइमर रोग में, यह प्रोटीन आपस में जुड़कर कठोर, उलझे हुए द्रव्यमानों में बदलने लगता है जो कोशिका की मशीनरी को जाम कर देते हैं और अंततः कोशिका मृत्यु का कारण बनते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि सूजन (inflammation)—जो प्रतिरक्षा प्रणाली की सक्रियता की एक सामान्य अवस्था है—अल्जाइमर की एक प्रमुख विशेषता है, लेकिन सूजन किस सटीक तरीके से टाउ के घातक जमाव को जन्म देती है, यह एक रहस्य बना हुआ था। इस संबंध को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि यदि सूजन वह चिंगारी है जो प्रोटीन के जमाव की आग को शुरू करती है, तो उस सूजन को शांत करने से संभावित रूप से नुकसान अपरिवर्तनीय होने से पहले ही बीमारी को रोका जा सकता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और इन विषाक्त टाउ गुच्छों (tangles) के निर्माण के बीच एक सीधा यांत्रिक लिंक खोज निकाला है। अल्जाइमर रोग वाले 46 लोगों और इस स्थिति के बिना 40 लोगों के मस्तिष्क ऊतकों का परीक्षण करके, वैज्ञानिकों ने उन्नत रासायनिक विश्लेषण का उपयोग किया ताकि यह सटीक रूप से पता लगाया जा सके कि टाउ प्रोटीन को कैसे टुकड़ों में काटा जा रहा है। उन्होंने पाया कि रोगग्रस्त मस्तिष्क में, टाउ प्रोटीन को विशिष्ट टुकड़ों में काटा जा रहा था जिनके सुरक्षात्मक सिरे गायब थे। ये टुकड़े, जो एक चिपचिपे कोर क्षेत्र से समृद्ध होते हैं, गुच्छों के प्राथमिक निर्माण खंड (building blocks) पाए गए। अध्ययन से पता चलता है कि यह काटने की प्रक्रिया यादृच्छिक (random) नहीं है; यह 'इम्युनोप्रोटियासोम' (immunoproteasome) नामक एक विशिष्ट कोशिकीय मशीन द्वारा संचालित होती है, जो सामान्यतः वायरस और बैक्टीरिया के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रणाली के बचाव का हिस्सा होती है। अल्जाइमर में, यह मशीन सूजन संबंधी संकेतों द्वारा चालू हो जाती है, और केवल कचरे की सफाई करने के बजाय, यह टाउ को ऐसे टुकड़ों में काटने लगती है जो आपस में चिपकने के लिए तैयार होते हैं।
शोधकर्ताओं ने मानव रोगियों में देखे गए टाउ विखंडन (cleavage) के सटीक तरीके को समझने के लिए मस्तिष्क के ऊतकों में मौजूद प्रोटीनों को देखकर इस प्रक्रिया के स्रोत का पता लगाया। उन्होंने पाया कि अल्जाइमर के रोगियों के मस्तिष्क में इम्युनोप्रोटियासोम का स्तर काफी अधिक था, और इन स्तरों में टाउ विखंडन की मात्रा के अनुपात में वृद्धि हुई। यह पुष्टि करने के लिए कि सूजन ही इसका कारण थी, टीम ने जीवित कोशिकाओं और चूहों का सहारा लिया। जब उन्होंने मानव कोशिकाओं और चूहों को साइटोकिन्स (cytokines) के रूप में ज्ञात सूजन संबंधी संकेतों के संपर्क में रखा, तो कोशिकाओं ने तुरंत अधिक इम्युनोप्रोटियासोम का उत्पादन करना शुरू कर दिया। इस नई मशीन ने फिर ठीक उसी तरह टाउ प्रोटीन को काटना शुरू कर दिया जैसा कि मानव रोगियों में देखा गया था, जिससे वे समान चिपचिपे टुकड़े बने जो तेजी से गुच्छों में बदल गए। महत्वपूर्ण रूप से, यह प्रक्रिया बिना किसी पूर्व-मौजूद गुच्छों के भी शुरू हुई, जिससे यह सिद्ध हुआ कि सूजन अकेले ही इस रोग तंत्र को शुरू करने के लिए पर्याप्त है।
इस प्रक्रिया को रोकने से क्या नुकसान को रोका जा सकता है, इसका परीक्षण करने के लिए, शोधकर्ताओं ने 'बेरिसिटिनिब' (Baricitinib) नामक एक दवा का उपयोग किया, जो पहले से ही अन्य सूजन संबंधी स्थितियों के इलाज के लिए स्वीकृत है। जब उन्होंने कोशिकाओं और चूहों को इस दवा से उपचारित किया, तो इसने उस सूजन संबंधी संकेत को अवरुद्ध कर दिया जो इम्युनोप्रोटियासोम को सक्रिय करता है। परिणामस्वरूप, टाउ प्रोटीन के कटने की प्रक्रिया रुक गई, और विषाक्त गुच्छों के निर्माण को प्रभावी ढंग से रोका गया। यह निष्कर्ष बताता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली, जब अति-सक्रिय हो जाती है, तो अनजाने में एक सुरक्षात्मक प्रोटीन को विनाशकारी प्रोटीन में बदल सकती है। यह अध्ययन केवल यह नहीं दिखाता है कि सूजन और टाउ के गुच्छे एक साथ मौजूद हैं; बल्कि यह प्रदर्शित करता है कि एक दूसरे का कारण बनता है और यह एक विशिष्ट, पहचान योग्य मार्ग के माध्यम से होता है। इस घटनाओं की श्रृंखला की पहचान करके, यह शोध उपचार के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य प्रदान करता है: यदि डॉक्टर इस विशिष्ट सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को कम कर सकते हैं, तो वे टाउ प्रोटीन को कटने और गुच्छे बनाने से रोक सकते हैं, जिससे संभावित रूप से अल्जाइमर रोग के शुरुआती चरणों में इसकी प्रगति को धीमा या रोका जा सकता है।
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