Proinflammatory cytokines promote tau aggregation by inducing cleavage in human Alzheimer’s disease
这项研究揭示了促炎细胞因子通过激活免疫蛋白酶体以诱导特定的 tau 蛋白切割，从而驱动阿尔茨海默病中的 tau 蛋白聚集，进而确定了一种新型的炎症反应通路及 tau 蛋白病治疗靶点。
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人类大脑是一个庞大的细胞网络，这些细胞依赖于微妙的内部平衡来维持功能与生存。在维持这些细胞运转的众多蛋白质中，有一种被称为 tau 的分子，它就像一个结构支架，帮助维持运输营养和信号的内部通道。在健康的大脑中，tau 保持着溶解状态并自由移动。然而，在阿尔茨海默病中，这种蛋白质开始聚集在一起，形成僵硬且纠缠的团块，从而堵塞细胞的机制，并最终导致细胞死亡。几十年来，科学家们一直知道炎症——一种免疫系统激活的普遍状态——是阿尔茨海默病的一个主要特征，但炎症究竟是如何触发致命的 tau 蛋白聚集的，其确切方式一直是一个谜。理解这一联系至关重要，因为如果炎症是引发蛋白质聚集之火的火星，那么平息这种炎症可能就有望在损伤变得不可逆转之前阻止疾病的发展。
现在，一支研究团队揭示了大脑免疫反应与这些有毒 tau 缠结形成之间的直接机械联系。通过检查来自 46 名阿尔茨海默病患者和 40 名非患者的大脑组织，科学家们利用先进的化学分析技术，精确绘制了 tau 蛋白是如何被切割拆解的。他们发现，在患病的大脑中，tau 蛋白被切割成了特定的片段，这些片段缺失了其保护性的末端。这些富含粘性核心区域的片段，被发现是形成缠结的主要构建模块。研究表明，这种切割过程并非随机发生；它是由一种被称为免疫蛋白酶体（immunoproteasome）的特定细胞机器驱动的，该机器通常是免疫系统防御病毒和细菌的一部分。在阿尔茨海默病中，这台机器被炎症信号激活，它不再仅仅是清理废物，而是开始将 tau 蛋白切成易于粘连在一起的碎片。
研究人员通过观察大脑组织中的蛋白质，追溯了这一过程的源头。他们发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，免疫蛋白酶体的水平显著升高，且这些水平的上升与 tau 蛋白切割量的增加成正比。为了证实炎症是诱因，团队转向了活体细胞和实验小鼠。当他们将人类细胞和小鼠暴露在已知的促炎细胞因子（cytokines）下时，细胞立即开始产生更多的免疫蛋白酶体。随后，这个新的机器开始以与人类患者完全相同的方式切割 tau 蛋白，制造出相同的粘性片段，并迅速形成缠结。至关重要的是，即使在没有任何预先存在的团块的情况下，这一过程也会发生，这证明了仅靠炎症就足以启动这种疾病机制。
为了测试阻止这一过程是否可以防止损伤，研究人员使用了一种名为巴瑞替尼（Baricitinib）的药物，该药物已被批准用于治疗其他炎症性疾病。当他们用这种药物处理细胞和小鼠时，它阻断了激活免疫蛋白酶体的炎症信号。结果，tau 蛋白的切割停止了，有毒缠结的形成也得到了有效预防。这一发现表明，当免疫系统过度活跃时，可能会误将一种保护性蛋白质变成破坏性蛋白质。这项研究不仅表明了炎症与 tau 团块是共存关系，还证明了其中一个通过特定的、可识别的路径导致了另一个。通过确定这一连锁反应链，该研究为新疗法提供了一个明确的目标：如果医生能够抑制这种特定的炎症反应，他们或许就能阻止 tau 蛋白被切割和聚集，从而可能在阿尔茨海默病的早期阶段减缓或停止其病程进展。
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