Proinflammatory cytokines promote tau aggregation by inducing cleavage in human Alzheimer’s disease
Deze studie onthult dat proinflammatoire cytokinen de aggregatie van Alzheimer-tau aansturen door het immunoproteasoom te activeren om specifieke tau-splitsing te induceren, waarmee een nieuw ontstekingsgevoelig pad en therapeutisch doelwit voor tauopathieën wordt geïdentificeerd.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Het menselijk brein is een uitgestrekt netwerk van cellen die vertrouwen op een delicate interne balans om te functioneren en te overleven. Onder de vele eiwitten die deze cellen draaiende houden, bevindt zich een molecuul genaamd tau, dat fungeert als een structureel steigerwerk dat helpt bij het onderhouden van de interne snelwegen die voedingsstoffen en signalen transporteren. In een gezond brein blijft tau oplosbaar en beweegt het vrij. Echter, bij de ziekte van Alzheimer begint dit eiwit samen te klonteren tot stijve, verstrengelde massa's die de machinerie van de cel verstoppen en uiteindelijk leiden tot celsterfte. Decennialang wisten wetenschappers dat ontsteking — een algemene staat van activatie van het immuunsysteem — een belangrijk kenmerk is van Alzheimer, maar de exacte manier waarop deze ontsteking de dodelijke ophoping van tau triggert, bleef een mysterie. Het begrijpen van deze link is cruciaal, want als ontsteking de vonk is die het vuur van eiwitaggregatie ontsteekt, dan zou het kalmeren van die ontsteking potentieel de ziekte kunnen stoppen voordat de schade onomkeerbaar wordt.
Een team van onderzoekers heeft nu een directe mechanische link ontdekt tussen de immuunrespons van het brein en de vorming van deze toxische tau-klitten. Door hersenweefsel van 46 mensen met de ziekte van Alzheimer en 40 mensen zonder de aandoening te onderzoeken, gebruikten de wetenschappers geavanceerde chemische analyse om precies in kaart te brengen hoe het tau-eiwit werd in stukken gehakt. Ze ontdekten dat in de zieke hersenen het tau-eiwit in specifieke fragmenten werd gesneden die hun beschermende uiteinden misten. Deze fragmenten, die rijk zijn aan een plakkerige kernregio, bleken de primaire bouwstenen van de klitten te zijn. De studie onthult dat dit snijproces niet willekeurig is; het wordt gedreven door een specifieke cellulaire machine genaamd het immunoproteasoom, dat normaal gesproken deel uitmaakt van de defensie van het immuunsysteem tegen virussen en bacteriën. Bij Alzheimer wordt deze machine geactiveerd door ontstekingssignalen, en in plaats van alleen afval op te ruimen, begint hij tau in stukken te hakken die klaar zijn om aan elkaar te plakken.
De onderzoekers herleidden dit proces naar de bron door te kijken naar de eiwitten die in het hersenweefsel aanwezig waren. Ze ontdekten dat de niveaus van het immunoproteasoom aanzienlijk hoger waren in de hersenen van patiënten met Alzheimer, en dat deze niveaus in directe verhouding stegen met de hoeveelheid tau-splitsing. Om te bevestigen dat ontsteking de oorzaak was, wendde het team zich tot levende cellen en muizen. Wanneer ze menselijke cellen en muizen blootstelden aan ontstekingssignalen die bekend staan als cytokinen, begonnen de cellen onmiddellijk meer van het immunoproteasome te produceren. Deze nieuwe machine begon vervolgens het tau-eiwit op exact dezelfde manier te snijden als gezien bij menselijke patiënten, waarbij dezelfde plakkerige fragmenten werden gecreëerd die snel klitten vormden. Cruciaal was dat dit gebeurde zelfs zonder enige vooraf bestaande klonten om het proces te starten, wat bewees dat ontsteking alleen al genoeg is om het ziektemechanisme te initiëren.
Om te testen of het stoppen van dit proces de schade kon voorkomen, gebruikten de onderzoekers een medicijn genaamd Baricitinib, dat al is goedgekeurd voor de behandeling van andere ontstekingsziekten. Wanneer zij de cellen en muizen behandelden met dit medicijn, blokkeerde het het ontstekingssignaal dat het immunoproteasoom aanzet. Als gevolg hiervan stopte het snijden van het tau-eiwit, en werd de vorming van toxische klitten effectief voorkomen. Deze bevinding suggereert dat het immuunsysteem, wanneer het overactief is, per ongeluk een beschermend eiwit in een destructief eiwit kan veranderen. De studie laat niet alleen zien dat ontsteking en tau-klonten samen bestaan, maar demonstreert dat het ene het andere veroorzaakt via een specifieke, identificeerbare route. Door deze keten van gebeurtenissen te identificeren, biedt het onderzoek een duidelijk doelwit voor nieuwe behandelingen: als artsen deze specifieke ontstekingsreactie kunnen dempen, kunnen ze het snijden en klonteren van het tau-eiwit mogelijk stoppen, wat de progressie van de ziekte van Alzheimer in de vroegste stadia potentieel kan vertragen of zelfs tot stilstand brengen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.