TFAP4-DPEP1 Regulatory Axis Promotes Malignant Progression by Inducing EMT and Cancer Stemness in Colorectal Cancer

शरीर का निर्माण स्थल और चालाक फोरमैन

कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक विशाल, हलचल भरा निर्माण स्थल (construction site) है। अधिकांश समय, कार्यकर्ता (आपकी कोशिकाएं) जानते हैं कि उन्हें कहाँ रहना है और उन्हें क्या काम करना है। उदाहरण के लिए, आपकी आंतों की परत बनाने वाली कोशिकाएं ईंटों की तरह होती हैं: वे अपनी जगह पर टिकी रहती हैं, मोर्चा संभालती हैं, और सब कुछ कसकर बंद रखती हैं। इसे "एपिथेलियल" (epithelial) कोशिका होना कहा जाता है। लेकिन कभी-कभी, कुछ कार्यकर्ता भ्रमित हो जाते हैं। वे ईंट बने रहने के बजाय घूमते-फिरते निर्माण दल की तरह व्यवहार करने का निर्णय लेते हैं। वे अपने औजार पैक करते हैं, दीवार से अलग होते हैं, और नई संरचनाएं बनाने के लिए इधर-उधर घूमने लगते हैं। वैज्ञानिक इसे "एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन" (Epithelial-Mesenchymal Transition), या संक्षेप में EMT कहते हैं। यह एक स्वाभाविक प्रक्रिया है जो तब होती है जब आप किसी घाव को भर रहे होते हैं, लेकिन जब कैंसर में यह गलत हो जाता है, तो यह एक दंगे जैसा होता है जहाँ ईंटें उपद्रवी बन जाती हैं, दीवार को तोड़ देती हैं और पड़ोस में घुसपैठ करने लगती हैं।

इससे भी बुरा यह है कि इनमें से कुछ घूमती हुई कोशिकाएं न केवल नए घर बनाती हैं; वे "सुपर-वर्कर्स" बन जाती हैं जिनके पास बार-बार खुद को फिर से बनाने की जादुई क्षमता होती है। वैज्ञानिक इसे "कैंसर स्टेमनेस" (cancer stemness) कहते हैं। ये कोशिकाएं परम उपद्रवी होती हैं क्योंकि वे लगभग किसी भी चीज़ से जीवित रह सकती हैं, जिसमें वह दवा भी शामिल है जिसे डॉक्टर उन्हें रोकने के लिए इस्तेमाल करते हैं। कैंसर अनुसंधान की दुनिया में बड़ा सवाल यह है: कौन इन कोशिकाओं को विद्रोही बनने के लिए आदेश दे रहा है? वह कौन सा फोरमैन है जो चिल्लाकर आदेश दे रहा है जो एक वफादार ईंट को एक घूमते हुए, अमर हमलावर में बदल देता है? चीन के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन इस रहस्य में गहराई से उतरते हुए, उन विशिष्ट आणविक स्विचों (molecular switches) की तलाश कर रहा है जो कोलोरेक्टल कैंसर (colorectal cancer)—वह कैंसर जो कोलन या मलाशय से शुरू होता है—में "विद्रोही मोड" को चालू करते हैं।

शोध पत्र की कहानी: DPEP1 स्विच और TFAP4 बॉस

इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने DPEP1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की जांच करने का निर्णय लिया। DPEP1 को एक छोटे, विशिष्ट उपकरण के रूप में समझें जो आमतौर पर कोशिकाओं की सतह पर स्थित होता है। स्वस्थ लोगों में, यह उपकरण कुछ रासायनिक निर्माण खंडों को तोड़ने में मदद करता है। लेकिन शोधकर्ताओं ने कुछ अजीब पाया: कोलोरेक्टल कैंसर में, यह उपकरण बहुत बड़ी, अराजक मात्रा में उत्पादित किया जा रहा है। उन्होंने 90 ऊतक जोड़ों (tissue samples) का परीक्षण किया—90 कैंसर रोगियों से और 90 स्वस्थ ऊतकों से जो ट्यूमर के ठीक बगल में थे। परिणाम स्पष्ट थे: कैंसर के ऊतकों में DPEP1 की बाढ़ आई हुई थी, जबकि स्वस्थ ऊतकों में बहुत कम था। यह एक ऐसे घर में हजारों हथौड़े बनाने वाली फैक्ट्री खोजने जैसा था जिसे केवल एक की आवश्यकता थी।

यह देखने के लिए कि यह अतिरिक्त DPEP1 वास्तव में क्या कर रहा था, टीम लैब में गई और एक डिश में कैंसर कोशिकाओं के साथ प्रयोग किया। उन्होंने कुछ कोशिकाओं में DPEP1 टूल को "साइलेंस" करने या बंद करने की तकनीक का उपयोग किया, और अन्य में, उन्होंने इसे और अधिक बनाने के लिए इसकी आवाज़ को तेज़ कर दिया। परिणाम नाटकीय थे। जब उन्होंने DPEP1 को बंद कर दिया, तो कैंसर की कोशिकाएं धीमी हो गईं। वे उतनी तेज़ी से गुणा नहीं हुईं, वे उतनी तेज़ी से इधर-उधर नहीं घूमीं, और उन्होंने नए क्षेत्र पर कब्जा करने की अपनी क्षमता खो दी। यह एक अति-सक्रिय बच्चे से एनर्जी ड्रिंक छीन लेने जैसा था; वे बस उस अराजकता के साथ तालमेल नहीं बिठा सके। लेकिन जब उन्होंने कोशिकाओं को अधिक DPEP1 बनाने के लिए मजबूर किया, तो इसके विपरीत हुआ। कोशिकाएं अत्यधिक आक्रामक हो गईं। वे तेजी से गुणा होने लगीं, डिश के आर-पार रेंगने लगीं, और यहाँ तक कि उन्होंने पहले उल्लेख किए गए "सुपर-वर्कर्स" की तरह व्यवहार करना भी शुरू कर दिया—वे कोशिकाओं के छोटे तैरते हुए गोले (जिन्हें ट्यूमरस्फीयर कहा जाता है) बना सकते थे और अपनी "स्टेमनेस" शक्तियों को बनाए रखा, जिसका अर्थ था कि वे कहीं भी नए ट्यूमर शुरू करने के लिए तैयार थे।

शोधकर्ताओं ने जीवित चूहों में भी इसका परीक्षण किया। उन्होंने उच्च स्तर के DPEP1 वाली कैंसर कोशिकाओं को चूहों में इंजेक्ट किया और देखा कि क्या हुआ। निश्चित रूप से, चूहों में बड़े ट्यूमर विकसित हुए और, महत्वपूर्ण रूप से, नियंत्रण समूह की तुलना में लीवर में कैंसर बहुत तेज़ी से फैला। यह ऐसा था जैसे DPEP1 वह ईंधन हो जिसने कैंसर को मेटास्टेसिस (metastasis) की फिनिश लाइन की ओर दौड़ने की अनुमति दी।

लेकिन कहानी केवल DPEP1 पर नहीं रुकती। शोधकर्ताओं ने एक फॉलो-अप प्रश्न पूछा: कोशिका को इतनी अधिक DPEP1 बनाने के लिए कौन कह रहा है? इसका उत्तर खोजने के लिए, उन्होंने डिजिटल डिटेक्टिव की तरह काम किया, डेटाबेस को स्कैन किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन से "बॉस" अणु DPEP1 निर्देशों को नियंत्रित कर रहे होंगे। उन्होंने कुछ उम्मीदवारों तक सीमित किया और अंततः अपराधी को ढूंढ निकाला: एक ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर जिसे TFAP4 कहा जाता है।

TFAP4 को एक सीढ़ी पर खड़े फोरमैन के रूप में समझें, जिसके हाथ में मेगाफोन है, जो कोशिका की फैक्ट्री को आदेश चिल्लाकर दे रहा है। शोधकर्ताओं ने साबित किया कि TFAP4 शारीरिक रूप से DPEP1 के DNA निर्देशों को पकड़ता है और चिल्लाता है, "और बनाओ! और बनाओ!" उन्होंने इसे एक विशेष परीक्षण (ChIP-PCR) का उपयोग करके पुख्ता किया जिससे पता चला कि TFAP4 वास्तव में DPEP1 जीन पर बैठा था, और एक अन्य परीक्षण (luciferase assay) से पता चला कि जब TFAP4 मौजूद था, तो DPEP1 फैक्ट्री अत्यधिक सक्रिय हो गई थी।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि यह साझेदारी—TFAP4-DPEP1 अक्ष (axis)—कोलोरेक्टल कैंसर का एक प्रमुख चालक है। TFAP4 बॉस के रूप में कार्य करता है, DPEP1 वह कार्यकर्ता है जो काम पूरा करता है, और साथ मिलकर, वे कैंसर को बढ़ने, फैलने और उपचार के प्रति प्रतिरोधी बनने के लिए प्रेरित करते हैं। शोधकर्ताओं का सुझाव है कि यदि डॉक्टर TFAP4 को चुप कराने या DPEP1 को ब्लॉक करने का तरीका खोज लें, तो वे कैंसर को इतना आक्रामक होने से रोकने में सक्षम हो सकते हैं। हालाँकि, पेपर नोट करता है कि यह तो बस शुरुआत है; जबकि उन्होंने स्विच और फोरमैन को पा लिया है, अभी भी इस प्रक्रिया में मदद करने वाले कोशिका के अन्य संकेतों के बारे में बहुत कुछ सीखना बाकी है। फिलहाल, उन्होंने एक नया, आशाजनक लक्ष्य (target) पहचान लिया है जो भविष्य में हमें कोलोरेक्टल कैंसर से अधिक प्रभावी ढंग से लड़ने में मदद कर सकता है।