TFAP4-DPEP1 Regulatory Axis Promotes Malignant Progression by Inducing EMT and Cancer Stemness in Colorectal Cancer

신체의 건설 현장과 몰래 움직이는 현장 소장

당신의 몸을 거대하고 북적이는 건설 현장이라고 상상해 보세요. 대부분의 시간 동안 일꾼들(당신의 세포들)은 자신이 어디에 속해 있고 어떤 일을 해야 하는지 정확히 알고 있습니다. 예를 들어, 당신의 장을 구성하는 세포들은 벽에 박힌 튼튼한 벽돌과 같습니다. 그들은 제자리에 머물며 선을 지키고, 모든 것을 단단히 봉쇄합니다. 이것을 "상피(epithelial)" 세포라고 부릅니다. 하지만 가끔 몇몇 일꾼들이 혼란을 겪기도 합니다. 그들은 벽돌이 되기를 그만두고 떠돌이 건설팀처럼 행동하기로 결심합니다. 그들은 도구를 챙겨 벽에서 떨어져 나와, 있어서는 안 될 곳에 새로운 구조물을 짓기 위해 돌아다니기 시작합니다. 과학자들은 이를 "상피-간엽 이행(Epithelial-Mesenchymal Transition)", 줄여서 EMT라고 부릅니다. 이는 상처를 치유할 때 일어나는 자연스러운 과정이지만, 암에서 잘못 작동할 때는 벽돌이 파괴자가 되어 벽을 허물고 이웃 동네를 침범하는 폭동과 같습니다.

설상가상으로, 이렇게 돌아다니는 세포들 중 일부는 단순히 새 집을 짓는 것에 그치지 않고, 스스로를 계속해서 다시 재건할 수 있는 마법 같은 능력을 가진 "슈퍼 일꾼"이 됩니다. 과학자들은 이를 "암 줄기세포성(cancer stemness)"이라고 부릅니다. 이 세포들은 의사들이 암을 막기 위해 사용하는 약물조차 견뎌낼 수 있기 때문에 궁극적인 말썽꾸러기들입니다. 암 연구 분야의 큰 질문은 이것입니다: 무엇이 이 세포들에게 무법자로 변하라고 명령하는가? 누가 충직한 벽돌을 떠돌이이자 불멸의 침입자로 바꾸도록 명령을 외치는 현장 소장인가? 중국 연구진의 새로운 연구는 대장이나 직장에서 시작되는 암인 결장 직장암에서 "무법자 모드"를 켜는 구체적인 분자 스위치를 찾기 위해 이 미스터리를 파헤칩니다.

논문의 이야기: DPEP1 스위치와 TFAP4 보스

이 연구에서 연구진은 DPEP1이라 불리는 특정 단백질을 조사하기로 했습니다. DPEP1을 세포 표면에 놓여 있는 작고 특화된 도구라고 생각해 보세요. 건강한 사람들에게 이 도구는 특정 화학적 구성 요소를 분해하는 데 도움을 줍니다. 하지만 연구진은 이상한 점을 발견했습니다. 결장 직장암에서는 이 도구가 엄청나고 혼란스러운 양으로 생산되고 있었습니다. 그들은 90쌍의 조직 샘样本(암 환자의 조직 90개와 종양 바로 옆의 건강한 조직 90개)을 조사했습니다. 결과는 명확했습니다. 암 조직은 DPEP1으로 넘쳐났지만, 건강한 조직에는 아주 적었습니다. 마치 집에는 하나만 있으면 되는데, 공장이 수천 개의 망치를 찍어내고 있는 것을 발견한 것과 같았습니다.

이 과도한 DPEP1이 실제로 무엇을 하고 있는지 확인하기 위해, 팀은 실험실로 가서 배양 접시 안의 암 세포들을 가지고 실험했습니다. 그들은 일부 세포에서 DPEP1 도구를 "침묵"시키거나 끄는 기술을 사용했고, 다른 세포들에서는 더 많은 DPEP1을 만들도록 볼륨을 높였습니다. 결과는 극적이었습니다. DPEP1을 껐을 때, 암 세포들은 느려졌습니다. 세포들은 더 빨리 증식하지 못했고, 더 빠르게 움직이지 못했으며, 새로운 영토를 침범하는 능력도 잃었습니다. 마치 과잉 행동을 하는 아이에게 데일리 에너지 드링크를 뺏은 것과 같았습니다. 아이들은 더 이상 혼란을 따라잡을 수 없었습니다. 하지만 강제로 더 많은 D剔 DPEP1을 만들게 하자, 정반대의 현상이 일어났습니다. 세포들은 매우 공격적으로 변했습니다. 급격히 증식하고, 접시 위를 기어 다니며, 심지어 앞서 언급한 "슈퍼 일꾼"처럼 행동하기 시작했습니다. 즉, 그들은 작은 세포 덩어리(tumor spheres라고 불리는)를 형성할 수 있었고, "줄기세포성" 능력을 유지하여 어디에서든 새로운 종양을 시작할 준비가 되어 있었습니다.

연구진은 이를 살아있는 쥐에서도 테스트했습니다. 높은 수준의 DPEP1을 가진 암 세포를 쥐에게 주입하고 어떤 일이 일어나는지 관찰했습니다. 아니나 다를까, 쥐들은 더 큰 종양을 발달시켰고, 결정적으로 대조군보다 훨씬 빠르게 간으로 암이 전이되었습니다. 마치 DPEP1이 암이 전이(metastasis)라는 결승선을 향해 질주할 수 있게 만드는 연료와 같았습니다.

하지만 이야기는 DPEP1에서 끝나지 않습니다. 연구진은 후속 질문을 던졌습니다: 애초에 누가 세포에게 그렇게 많은 DPEP1을 만들라고 말하는가? 답을 찾기 위해 그들은 디지털 탐정처럼 데이터베이스를 스캔하여 어떤 "보스" 분자들이 DPEP1 지시 사항을 제어할 수 있는지 조사했습니다. 그들은 후보군을 몇 개로 좁혔고, 마침내 범인을 찾아냈습니다: TFAP4라고 불리는 전사 인자였습니다.

TFAP4를 사다리 위에 서서 확성기를 들고 세포의 공장에 명령을 외치는 현장 소장이라고 생각해 보세요. 연구진은 TFAP4가 물리적으로 DPEP1에 대한 DNA 지시 사항을 붙잡고 "더 만들어! 더 만들어!"라고 외친다는 것을 증명했습니다. 그들은 TFAP4가 실제로 DPEP1 유전자에 앉아 있다는 것을 보여주는 특수 테스트(ChIP-PCR)와, TFAP4가 존재할 때 DPEP1 공장이 과부하 상태로 돌아간다는 것을 보여주는 또 다른 테스트(luciferase assay)를 통해 이를 확인했습니다.

이 연구는 이 파트너십—TFAP4-DPEP1 축(axis)—이 결장 직장암의 주요 동력이라고 결론짓습니다. TFAP4는 보스 역할을 하고, DPEP1은 그 일을 수행하는 일꾼이며, 둘이 함께 암이 성장하고, 퍼지고, 치료에 저항하게 만듭니다. 연구진은 만약 의사들이 TFAP4를 침묵시키거나 DPEP1을 차단하는 방법을 찾을 수 있다면, 암이 그렇게 공격적으로 변하는 것을 막을 수 있을 것이라고 제안합니다. 그러나 논문은 이것이 시작일 뿐이라고 언급했습니다. 스위치와 현장 소장은 찾아냈지만, 이 과정을 돕는 세포 내의 다른 신호들에 대해서는 여전히 배울 것이 많습니다. 현재로서는, 그들은 미래에 우리가 결장 직장암과 더 효과적으로 싸울 수 있도록 도와줄 유망한 새로운 표적을 식별해 낸 것입니다.