TFAP4-DPEP1 Regulatory Axis Promotes Malignant Progression by Inducing EMT and Cancer Stemness in Colorectal Cancer

De bouwplaats van het lichaam en de sluwe opzichter

Stel je je lichaam voor als een enorme, drukke bouwplaats. De meeste tijd weten de arbeiders (je cellen) precies waar ze horen en welk werk ze moeten doen. De cellen die je darm bekleden, zijn bijvoorbeeld als de stevige bakstenen in een muur: ze blijven op hun plek, houden de linie en houden alles goed afgesloten. Dit wordt een "epitheliale" cel genoemd. Maar soms raken een paar arbeiders in de war. Ze besluiten niet langer bakstenen te zijn, maar gaan zich gedragen als rondtrekkende bouwploegen. Ze pakken hun gereedschap in, breken los van de muur en beginnen rond te dwalen om nieuwe structuren te bouwen op plaatsen waar dat niet zou moeten kunnen. Wetenschappers noemen dit "Epitheliale-Mesenchymale Transitie", of EMT voor kort. Het is een natuurlijk proces dat gebeurt wanneer je een wond geneest, maar wanneer het misgaat bij kanker, is het als een rel waarbij de bakstenen veranderen in vandalen die de muur afbreken en de buurt binnendringen.

Nog erger is dat sommige van deze rondtrekkende cellen niet alleen nieuwe huizen bouwen; ze worden "super-arbeiders" met een magische gave om zichzelf steeds opnieuw op te bouwen. Wetenschappers noemen dit "kanker-stemness" (stamcel-eigenschappen). Deze cellen zijn de ultieme onruststokers omdat ze bijna alles kunnen overleven, inclusief de medicijnen die artsen gebruiken om hen te stoppen. De grote vraag in de wereld van kankeronderzoek is: wat geeft de cellen de opdracht om ongehoorzaam te worden? Wie is de opzichter die bevelen schreeuwt waardoor een loyale baksteen verandert in een rondtrekkende, onsterfelijke indringer? Een nieuwe studie van onderzoekers uit China duikt in dit mysterie en zoekt naar de specifieke moleculaire schakelaars die de "rogue mode" (de ongehoorzame modus) aanzetten in colorectale kanker, het type kanker dat begint in de dikke darm of het rectum.

Het verhaal van het papier: De DPEP1-schakelaar en de TFAP4-baas

In deze studie besloten de onderzoekers een specifiek eiwit genaamd DPEP1 te onderzoeken. Zie DPEP1 als een klein, gespecialiseerd gereedschap dat normaal gesproken op het oppervlak van cellen zit. Bij gezonde mensen helpt dit gereedschap bij het afbreken van bepaalde chemische bouwstenen. Maar de onderzoekers ontdekten iets vreemds: in colorectale kanker wordt dit gereedschap in enorme, chaotische hoeveelheden geproduceerd. Ze bekeken 90 paren weefselmonsters — 90 uit kankerpatiënten en 90 uit het gezonde weefsel direct naast de tumoren. De resultaten waren duidelijk: de kankercellen waren overspoeld met DPEP1, terwijl de gezonde weefsels er heel weinig van hadden. Het was alsof je een fabriek vond die duizenden hamers produceerde in een huis dat er slechts één nodig had.

Om te zien wat deze overtollige DPEP1 eigenlijk deed, gingen het team het laboratorium in en experimenteerden ze met kankercellen in een petrischaal. Ze gebruikten een techniek om het DPEP1-gereedschap te "silencen" (het uit te zetten) in sommige cellen, en in andere draaiden ze het volume juist omhoog om er nog meer van te maken. De resultaten waren spectaculair. Wanneer ze DPEP1 uitzetten, vertraagden de kankercellen. Ze stopten met zo snel te vermenigvuldigen, ze stopten met zo snel rond te bewegen en ze verloren hun vermogen om nieuw gebied te koloniseren. Het was alsof je de energiedrank afpakte van een hyperactief kind; ze konden het tempo van de chaos simpelweg niet bijhouden. Maar wanneer ze de cellen dwongen om meer DPEP1 te maken, gebeurde het tegenovergestelde. De cellen werden superagressief. Ze vermenigvuldigden zich razendsnel, kropen over de schaal en begonnen zelfs te handelen als de eerder genoemde "super-arbeiders" — ze konden kleine zwevende bolletjes cellen vormen (tumor spheres genoemd) en behielden hun "stemness"-krachten, wat betekent dat ze klaar waren om overal nieuwe tumoren te starten.

De onderzoekers testten dit ook in levende muizen. Ze injecteerden kankercellen met hoge niveaus van DPEP1 in de muizen en keken wat er gebeurde. Inderdaad, de muizen ontwikkelden grotere tumoren en, cruciaal, de kanker verspreidde zich veel sneller naar de lever dan in de controlegroep. Het was alsocht of DPEP1 de brandstof was die de kanker in staat stelde om naar de finishlijn van metastase (uitzaaiing) te sprinten.

Maar het verhaal stopt niet bij DPEP1. De onderzoekers stelden een vervolgvraag: Wie vertelt de cel om zoveel DPEP1 te maken in de eerste plaats? Om het antwoord te vinden, traden ze op als digitale detectives en scanden ze databases om te zien welke "baas"-moleculen mogelijk de instructies voor DPEP1 controleren. Ze brachten het terug tot een handvol kandidaten en vonden uiteindelijk de schuldige: een transcriptiefactor genaamd TFAP4.

Zie TFAP4 als de opzichter die op een ladder staat, een megafoon vasthoudt en bevelen naar de fabriek van de cel schreeuwt. De onderzoekers bewezen dat TFAP4 fysiek vastgrijpt aan de DNA-instructies voor DPEP1 en roept: "Maak meer! Maak meer!" Ze bevestigden dit door een speciale test (ChIP-PCR) te gebruiken die liet zien dat TFAP4 letterlijk op het DPEP1-gen zat, en een andere test (luciferase assay) die liet zien dat wanneer TFAP4 aanwezig was, de DPEP1-fabriek in overdrive ging.

De studie concludeert dat deze samenwerking — de TFAP4-DPEP1-as — een belangrijke drijfveer is van colorectale kanker. TFAP4 fungeert als de baas, DPEP1 is de arbeider die het werk verricht, en samen duwen ze de kanker om te groeien, te verspreiden en resistent te worden tegen behandeling. De onderzoekers suggereren dat als artsen een manier zouden vinden om TFAP4 te verzwijgen of DPEP1 te blokkeren, ze de kanker er misschien toe kunnen brengen minder agressief te worden. De paper merkt echter op dat dit slechts het begin is; hoewel ze de schakelaar en de opzichter hebben gevonden, moet er nog veel meer geleerd worden over de andere signalen in de cel die dit proces helpen verlopen. Voor nu hebben ze een nieuw, veelbelovend doelwit geïdentificeerd dat ons in de toekomst kan helpen om colorectale kanker effectiever te bestrijden.