Ultra-deep duplex sequencing reveals unique features of somatic evolution in the normal tissues of a family with Li-Fraumeni syndrome
Utilizzando il sequenziamento duplex ultra-profondo, questo studio rivela che la variante germinale TP53 p.R181H nella sindrome di Li-Fraumeni rimodella i modelli basali di mutazione somatica e le dinamiche di selezione nei tessuti normali, caratterizzati da un aumento della mutagenesi, una riduzione della selezione positiva per le mutazioni somatiche di TP53 e una distinta preferenza per le mutazioni che avvengono sulla copia cromosomica selvatica.
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Ogni persona porta in sé un insieme di istruzioni nelle proprie cellule che agiscono come un sistema di controllo qualità, controllando i danni e impedendo alle cellule di crescere quando qualcosa non va. In alcune famiglie, un errore specifico in queste istruzioni viene trasmesso da genitore a figlio, il che significa che il sistema di controllo qualità è già indebolito prima ancora che la persona nasca. Questa condizione, nota come sindrome di Li-Fraumeni, rende i portatori altamente suscettibili allo sviluppo di molti diversi tipi di cancro in giovane età. Mentre gli scienziati studiano da tempo i tumori che si formano in questi individui, la storia di ciò che accade all'interno dei tessuti sani dei loro corpi prima che il cancro compaia è rimasta in gran parte un mistero. Comprendere come queste cellule cambiano nel tempo in una persona che non è ancora malata potrebbe rivelare i primissimi passi di come il cancro abbia inizio.
Per scoprire questi cambiamenti nascosti, i ricercatori si sono rivolti a una famiglia che trasporta un errore ereditario specifico in questo gene di controllo qualità e li hanno confrontati con un gruppo di persone prive di tale errore. Hanno utilizzato un metodo altamente sensibile per leggere il codice genetico delle cellule, cercando piccoli errori che si accumulano nel corso di una vita. Nei campioni di sangue, hanno scoperto che le persone con l'errore ereditario portavano un numero maggiore di errori genetici casuali attraverso il loro genoma rispetto a quelle senza l'errore. Sorprendentemente, il normale schema della selezione naturale all'interno del sangue era alterato; le cellule non mostravano l'aumento previsto di mutazioni specifiche che tipicamente aiutano le cellule a sopravvivere, nonostante una persona nel gruppo avesse ricevuto la chemioterapia, il che può complicare il quadro. Lo studio ha anche osservato che certe mutazioni in geni legati alla funzione delle cellule del sangue erano o favorite o scoraggiate in tutto il gruppo, indipendentemente dal fatto che portassero l'errore ereditario.
I ricercatori hanno portato questa indagine molto oltre esaminando un singolo individuo della famiglia che era deceduto per cancro all'esofago. Hanno raccolto campioni da ventidue diversi tessuti sani e sei siti cancerosi trovati durante l'autopsia. Questo sguardo profondo ha rivelato che i tessuti costantemente esposti al sole, come la pelle, e i tessuti soggetti a irritazione cronica, come lo stomaco e l'esofago, presentavano una quantità significamente maggiore di danni genetici rispetto ad altre parti del corpo. In quasi tutti i campioni di tessuto esaminati, hanno trovato un errore specifico e ricorrente nel gene di controllo qualità, suggerendo che questo particolare errore è un evento comune nella vita di queste cellule. Cosa più importante, quando hanno osservato la tempistica di questi eventi, hanno scoperto che le nuove mutazioni dannose nel gene di controllo qualità apparivano solitamente sulla copia del gene che non portava già l'errore ereditario. Questo studio mostra come una debolezza ereditaria rimodelli il modo in cui le cellule normali accumulano cambiamenti e competono tra loro molto prima che si formi un tumore, offrendo una visione più chiara della silenziosa, precoce evoluzione che precede il cancro.
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