Ultra-deep duplex sequencing reveals unique features of somatic evolution in the normal tissues of a family with Li-Fraumeni syndrome

Jeder Mensch trägt in seinen Zellen einen Satz von Anweisungen mit sich, die als Qualitätskontrollsystem fungieren und nach Schäden suchen sowie das Zellwachstum stoppen, wenn etwas nicht stimmt. In einigen Familien wird ein spezifischer Fehler in diesen Anweisungen von den Eltern an die Kinder weitergegeben, was bedeutet, dass das Qualitätskontrollsystem bereits geschwächt ist, noch bevor eine Person geboren wird. Dieser Zustand, bekannt als Li-Fraumeni-Syndrom, macht Träger hochgradig anfällig für die Entwicklung vieler verschiedener Arten von Krebs in jungen Jahren. Während Wissenschaftler schon lange die Tumore untersuchen, die bei diesen Individuen entstehen, blieb die Geschichte dessen, was in den gesunden Geweben ihres Körpers geschieht, bevor Krebs jemals auftritt, weitgehend ein Mysterium. Das Verständnis darüber, wie sich diese Zellen im Laufe der Zeit in einer Person verändern, die noch nicht krank ist, könnte die allerersten Schritte offenbaren, wie Krebs entsteht.

Um diese verborgenen Veränderungen aufzudecken, wandten sich Forscher an eine Familie, die einen spezifischen erblichen Fehler in ihrem Qualitätskontrollgen trägt, und verglichen sie mit einer Gruppe von Menschen ohne diesen Fehler. Sie verwendeten eine hochempfindliche Methode, um den genetischen Code von Zellen zu lesen, und suchten nach winzigen Fehlern, die sich im Laufe eines Lebens ansammeln. In Blutproben fanden sie heraus, dass Menschen mit dem erblichen Fehler eine höhere Anzahl an zufälligen genetischen Fehlern in ihrem gesamten Genom trugen als Menschen ohne diesen Fehler. Überraschenderweise war das übliche Muster der natürlichen Selektion innerhalb des Blutes verändert; die Zellen zeigten nicht die erwartete Zunahme spezifischer Mutationen, die typischerweise Zellen beim Überleben helfen, obwohl eine Person in der Gruppe eine Chemotherapie erhalten hatte, was das Bild verkomplizieren kann. Die Studie beobachtete auch, dass bestimmte Mutationen in Genen, die mit der Funktion der Blutzellen zusammenhängen, über die gesamte Gruppe hinweg entweder begünstigt oder unterdrückt wurden, unabhängig davon, ob sie den erblichen Fehler trugen oder nicht.

Die Forscher gingen mit dieser Untersuchung viel weiter vor, indem sie ein einzelnes Individuum aus der Familie untersuchten, das an Speiseröhrenkrebs verstorben war. Sie sammelten Proben aus zweiundzwanzig verschiedenen gesunden Geweben und sechs Krebsstellen, die während der Autopsie gefunden wurden. Dieser tiefe Einblick enthüllte, dass Gewebe, die ständig der Sonne ausgesetzt sind, wie die Haut, und Gewebe, die chronischer Reizung unterliegen, wie der Magen und die Speiseröhre, signifikant mehr genetische Schäden aufwiesen als andere Teile des Körpers. In fast jeder Gewebeprobe, die sie untersuchten, fanden sie einen spezifischen, wiederkehrenden Fehler im Qualitätskontrollgen, was darauf hindeutet, dass dieser spezielle Fehler ein häufiges Ereignis im Leben dieser Zellen ist. Am wichtigsten war, dass sie bei der Betrachtung des Zeitpunkts dieser Ereignisse feststellten, dass die neuen, schädlichen Mutationen im Qualitätskontrollgen normalerweise auf der Kopie des Gens auftraten, die den erblichen Fehler nicht bereits trug. Diese Studie zeigt, wie eine ererbte Schwäche die Art und Weise umgestaltet, wie normale Zellen Veränderungen ansammeln und miteinander konkurrieren, lange bevor ein Tumor entsteht, und bietet so einen klareren Blick auf die stille, frühe Evolution, die dem Krebs vorausgeht.