Structural divergence in protein evolution of a photoreceptor family undetected by AlphaFold is observed by high sensitivity FT-IR spectroscopy
Questo studio rivela che la spettroscopia FT-IR ad alta sensibilità rileva una significativa divergenza della struttura secondaria nei membri della famiglia delle proteine gialle fotoattive e nei loro antenati resuscitati che AlphaFold non è riuscito a predire, evidenziando un limite critico del modello di IA nel catturare i cambiamenti strutturali evolutivi nonostante l'elevata similarità di sequenza.
Articolo originale dedicato al pubblico dominio sotto CC0 1.0 (https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Immaginate il corpo umano come una città frenetica e, all'interno di ogni cellula, ci sono milioni di minuscole macchine chiamate proteine. Queste macchine fanno di tutto, dal trasportare l'ossigeno all'aiutarvi a vedere il mondo. Ma come fanno queste macchine a cambiare nel corso di milioni di anni per svolgere nuovi compiti? Questa è la storia dell'evoluzione, ma invece di cercare i fossili, gli scienziati guardano i progetti di queste proteine. A volte, due proteine sembrano quasi identiche nel loro progetto (la loro sequenza di DNA), eppure agiscono in modo completamente diverso. È come trovare due auto con lo stesso codice motore, ma una è un'auto da corsa e l'altra è un trattore che si muove lentamente. Gli scienziati hanno cercato di capire come queste piccole differenze nel progetto portino a differenze così enormi nel modo in cui funziona la macchina. Per molto tempo, si sono affidati all'uso di microscopi potenti per scattare foto di queste proteine, ma è difficile farlo per ogni singola versione. Recentemente, un programma per computer super intelligente chiamato AlphaFold ha iniziato a prevedere l'aspetto di queste proteine leggendo semplicemente i loro progetti, promettendo di risolvere questo mistero istantaneamente. Ma il computer vede tutto?
Questo articolo racconta la storia di un team di scienziati che ha deciso di testare se questo super-computer sia davvero onniveggente. Si sono concentrati su una specifica famiglia di proteine fotosensibili chiamate "Proteine Gialle Fotoattive" (PYP), che agiscono come piccoli pannelli solari per i batteri, aiutandoli a percepire la luce blu. In una specie di batteri, esistono due versioni di questa proteina, PYP1 e PYP2. Sono identiche al 60% — come cugini che condividono molti tratti familiari — ma si comportano in modo molto diverso. PYP1 è un pensatore veloce; percepisce la luce e resetta il suo "allarme" in circa mezzo secondo. PYP2, invece, è un pensatore lento; impiega un intero minuto per resettarsi. Quella è una differenza di velocità di 100 volte! Gli scienziati volevano sapere: man mano che queste due proteine evolvevano da un antenato comune, le loro forme fisiche cambiavano per causare questa differenza di velocità?
Per scoprirlo, i ricercatori hanno usato un trucco di viaggio nel tempo chiamato "ricostruzione della sequenza ancestrale". Non avevano una vera macchina del tempo, ma hanno usato la matematica per indovinare il DNA dell'antico antenato da cui derivavano PYP1 e PYP2, e persino i passaggi intermedi nel mezzo. Hanno poi costruito queste proteine antiche in un laboratorio per vedere come si comportassero realmente. Per prima cosa, hanno chiesto al computer, AlphaFold, di prevedere le forme 3D di questi antenati resurrezionati. Il computer ha risposto: "Nessun problema!" Ha previsto che tutte queste proteine, dall'antenato antico alle moderne PYP1 e PYP2, fossero indistinguibili l'una dall'altra. Quando gli scienziati hanno misurato le minuscole differenze nelle posizioni atomiche previste, i numeri erano così piccoli (meno di 1,1 Ångström) da rientrare nel range del normale rumore sperimentale. In base a queste previsioni, il computer ha concluso che le proteine avessero mantenuto la stessa identica forma, limitandosi solo a modificare la propria velocità.
Ma gli scienziati non erano convinti. Hanno deciso di controllare il lavoro del computer con uno strumento diverso: uno scanner hi-tech chiamato spettroscopia FTIR. Pensate a questo come all'ascolto delle vibrazioni interne della proteina per vedere come sono disposti i suoi componenti, piuttosto che limitarsi a guardare un'immagine statica. Quando hanno scansionato le proteine, hanno trovato qualcosa che il computer aveva mancato. Mentre il computer prevedeva che le forme fossero indistinguibili, lo scanner FTIR mostrava chiare differenze nella "struttura secondaria" — il modo in cui l'ossatura della proteina si ripiega in spirali e foglietti. Nello specifico, le proteine che si comportavano come la lenta PYP2 avevano perso una quantità significativa della loro struttura a spirale rispetto alla veloce PYP1. Il computer aveva completamente trascurato questi sostanziali cambiamenti strutturali che stavano effettivamente accadendo durante l'evoluzione.
L'articolo conclude che, sebbene AlphaFold sia uno strumento straordinario, non è perfetto. Può mancare dei reali cambiamenti fisici nella struttura proteica che avvengono durante l'evoluzione, specialmente quando tali cambiamenti sono legati al modo in cui una proteina funziona velocemente o lentamente. Gli scienziati hanno dimostrato che combinando il "viaggio nel tempo" della ricostruzione ancestale con il potere di "ascolto" della spettroscopia, potevano scoprire la vera storia di come queste proteine si siano diversificate. La lezione qui è che anche i computer più intelligenti potrebbero aver bisogno di un piccolo aiuto dagli esperimenti del mondo reale per vedere il quadro completo di come le minuscole macchine della vita evolvono.
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