Structural divergence in protein evolution of a photoreceptor family undetected by AlphaFold is observed by high sensitivity FT-IR spectroscopy
Diese Studie zeigt auf, dass die hochsensitive FT-IR-Spektroskopie signifikante Divergenzen in der Sekundärstruktur innerhalb der Familie der photoaktiven gelben Proteine sowie deren rekonstruierten Vorfahren nachweist, welche AlphaFold nicht vorherzusagen vermochte, was eine kritische Einschränkung des KI-Modells bei der Erfassung evolutionärer Strukturveränderungen trotz hoher Sequenzähnlichkeit hervorhebt.
Originalarbeit unter CC0 1.0 der Gemeinfreiheit gewidmet (https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Stellen Sie sich den menschlichen Körper als eine geschäftige Stadt vor, und in jeder Zelle gibt es Millionen winziger Maschinen, die Proteine genannt werden. Diese Maschinen erledigen alles, vom Sauerstofftransport bis hin dazu, Ihnen zu helfen, die Welt zu sehen. Aber wie verändern sich diese Maschinen über Millionen von Jahren hinweg, um neue Aufgaben zu übernehmen? Dies ist die Geschichte der Evolution, aber anstatt nach Fossilien zu suchen, schauen Wissenschaftler auf die Baupläne dieser Proteine. Manchmal sehen zwei Proteine in ihrem Bauplan (ihrer DNA-Sequenz) fast identisch aus, doch sie agieren völlig unterschiedlich. Es ist, als fände man zwei Autos mit demselben Motorkennzeichen, aber eines ist ein Rennwagen und das andere ein langsam fahrender Traktor. Wissenschaftler versuchen seit langem herauszufinden, wie diese winzigen Unterschiede im Bauplan zu solch gewaltigen Unterschieden in der Funktionsweise der Maschine führen. Lange Zeit verließen sie sich darauf, Bilder dieser Proteine unter leistungsstarken Mikroskopen aufzunehmen, aber das ist für jede einzelne Version nur schwer machbar. Vor kurzem begann ein superintelligentes Computerprogramm namens AlphaFold, vorherzusagen, wie diese Proteine aussehen, indem es lediglich ihre Baupläne liest, was verspricht, dieses Rätsel sofort zu lösen. Aber sieht der Computer auch wirklich alles?
Dieses Paper erzählt die Geschichte eines Teams von Wissenschaftlern, die beschlossen, zu testen, ob dieser Supercomputer wirklich allwissend ist. Sie konzentrierten sich auf eine spezifische Familie von lichtempfindlichen Proteinen namens „Photoactive Yellow Proteins“ (PYPs), die wie winzige Solarpaneele für Bakterien fungieren und ihnen helfen, blaues Licht wahrzunehmen. In einer bestimmten Bakterienart gibt es zwei Versionen dieses Proteins, PYP1 und PYP2. Sie sind zu 60 % identisch – wie Cousins, die viele Familienmerkmale teilen – aber sie verhalten sich sehr unterschiedlich. PYP1 ist ein schneller Denker; es nimmt Licht wahr und setzt seinen „Alarm“ in etwa einer halben Sekunde zurück. PYP2 hingegen ist ein langsamer Denker; es braucht eine volle Minute, um sich zurückzusetzen. Das ist ein 100-facher Unterschied in der Geschwindigkeit! Die Wissenschaftler wollten wissen: Als diese beiden Proteine aus einem gemeinsamen Vorfahren hervorgingen, veränderten sich ihre physischen Formen, um diesen Geschwindigkeitsunterschied zu verursachen?
Um dies herauszufinden, nutzten die Forscher einen Trick zur Zeitreise namens „Ancestral Sequence Reconstruction“ (Rekonstruktion der ancestralen Sequenz). Sie besaßen keine echte Zeitmaschine, aber sie nutzten Mathematik, um die DNA des antiken Vorfahren zu erraten, von dem PYP1 und PYP2 abstammten, und sogar die dazwischenliegenden Schritte. Sie bauten diese antiken Proteine dann in einem Labor nach, um zu sehen, wie sie tatsächlich reagierten. Zuerst fragten sie den Computer, AlphaFold, die 3D-Formen dieser wiederauferstandenen Vorfahren vorherzusagen. Der Computer sagte: „Kein Problem!“ Er sagte voraus, dass alle diese Proteine, vom antiken Vorfahren bis hin zu den modernen PYP1 und PYP2, ununterscheidbar voneinander aussehen würden. Als die Wissenschaftler die winzigen Unterschiede in den vorhergesagten Atompositionen maßen, waren die Zahlen so gering (weniger als 1,1 Ångström), dass sie im Bereich des normalen experimentellen Rauschens lagen. Basierend auf diesen Vorhersagen schloss der Computer darauf, dass die Proteine die exakt gleiche Form beibehielten und lediglich ihre Geschwindigkeit anpassten.
Doch die Wissenschaftler waren nicht überzeugt. Sie beschlossen, die Arbeit des Computers mit einem anderen Werkzeug zu überprüfen: einem hochmodernen Scanner namens FTIR-Spektroskopie. Stellen Sie sich dies wie das Lauschen auf die internen Vibrationen des Proteins vor, um zu sehen, wie seine Teile angeordnet sind, anstatt nur ein statisches Bild zu betrachten. Als sie die Proteine scannten, fanden sie etwas, das der Computer übersehen hatte. Während der Computer vorhersagte, die Formen seien ununterscheidbar, zeigten die FTIR-Scanner deutliche Unterschiede in der „Sekundärstruktur“ – der Art und Weise, wie sich das Rückgrat des Proteins in Spiralen und Blätter faltet. Speziell zeigten die Proteine, die sich wie das langsame PYP2 verhielten, einen signifikanten Verlust an ihrer Spiralstruktur im Vergleich zum schnellen PYP1. Der Computer hatte diese substanziellen strukturellen Veränderungen, die während der Evolution tatsächlich stattfanden, völlig übersehen.
Das Paper kommt zu dem Schluss, dass AlphaFold zwar ein erstaunliches Werkzeug ist, aber nicht perfekt ist. Es kann reale, physische Veränderungen in der Proteinstruktur übersehen, die während der Evolution auftreten, insbesondere wenn diese Veränderungen mit der Frage verknüpft sind, wie schnell oder langsam ein Protein arbeitet. Die Wissenschaftler zeigten, dass sie durch die Kombination der „Zeitreise“ der ancestralen Rekonstruktion mit der „lauschenden“ Kraft der Spektroskopie die wahre Geschichte aufdecken konnten, wie diese Proteine auseinandergingen. Die Lehre daraus ist, dass selbst die klügsten Computer ein wenig Hilfe von realen Experimenten benötigen könnten, um das vollständige Bild davon zu sehen, wie die winzigen Maschinen des Lebens evolvieren.
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