An area postrema GLP-1R to NTS pathway dissociates semaglutide-induced satiation, nausea and reduced food motivation from satiety

Immaginate il cervello come un vasto e intricato centro di controllo che monitora costantemente i bisogni del corpo, decidendo quando mangiare, quanto godersi il cibo e quando fermarsi. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che un gruppo specifico di cellule nel tronco encefalico funge da porta critica per questi segnali. Quest'area, situata proprio alla base del cervello dove questo incontra il midollo spinale, è densamente popolata di recettori che ascoltano i messaggeri chimici che viaggiano attraverso il sangue. Uno dei messaggeri più potenti è un ormone chiamato GLP-1. Negli ultimi anni, farmaci progettati per mimare questo ormone, come il semaglutide, hanno rivoluzionato il trattamento dell'obesità. Essi agiscono dicendo al cervello che il corpo è sazio, abbassando efficacemente il volume della fame. Tuttavia, questi farmaci presentano un grosso inconveniente: causano frequentemente nausea e un senso generale di malessere, il che porta molte persone a interrompere l'assunzione. La grande domanda per i ricercatori è stata se il cervello utilizzi lo stesso circuito per creare la sensazione di sazietà e la sensazione di malessere, o se si tratti di segnali separati che per caso viaggiano insieme. Se fossero separati, sarebbe possibile progettare farmaci futuri che mantengano i benefici della perdita di peso lasciando indietro la nausea.

Un team di ricercatori dell'University College London ha ora mappato questi percorsi con una precisione sorprendente, rivelando che il cervello utilizza effettivamente circuiti distinti per questi diversi effetti. Per capire come abbiano fatto, bisogna innanzitutto osservare come il cervello reagisce a un farmaco come il semaglutide. Quando il farmaco entra nel corpo, viaggia verso il tronco encefalico e attiva neuroni specifici. I ricercatori volevano sapere esattamente quali neuroni si stessero attivando e cosa stessero facendo. Hanno utilizzato una tecnica ingegnosa per "etichettare" solo i neuroni che erano attivi nel momento esatto in cui il farmaco veniva somministrato. Pensate a questo come al fatto di scattare una fotografia dell'attività cerebrale, etichettare le cellule specifiche che stavano scaricando e poi essere in grado di riattivare quelle stesse cellule più tardi, molto tempo dopo che il farmaco era uscito dal sistema. Ciò ha permesso loro di vedere cosa accade quando solo quelle specifiche cellule attivate dal farmaco vengono stimolate, in assenza del farmaco stesso.

Lo studio è iniziato osservando attentamente come i topi rispondevano a una singola dose di semaglutide. Il farmaco ha funzionato esattamente come previsto: ha fatto sì che i topi mangiassero meno, perdessero peso e smettessero di cercare cibi ricchi di grassi e zuccheri che di solito adoravano. Ha anche fatto sì che evitassero determinati sapori, un comportamento che gli scienziati usano per misurare la nausea o l'avversione. I ricercatori hanno poi utilizzato il loro metodo di etichettatura per identificare i neuroni specifici che erano stati reclutati dal farmaco. Hanno trovato una netta divisione nel tronco encefalico. In una piccola regione chiamata area postrema, il farmaco ha attivato direttamente i neuroni che possiedono recettori per il GLP-1. Tuttavia, nella regione vicina chiamata nucleo del tratto solitario, la storia era diversa. Il farmaco ha attivato un gran numero di neuroni in quell'area, ma la maggior parte di essi non possedeva affatto i recettori per il GLP-1. Ciò suggeriva che il farmaco non stesse agendo direttamente su queste cellule, ma stesse piuttosto inviando un segnale dalla prima regione alla seconda, attivandole indirettamente.

Per testare questa teoria, i ricercatori hanno eseguito una serie di esperimenti in cui potevano attivare e disattivare a piacimento questi neuroni etichettati. Quando hanno riattivato i neuroni nella seconda regione — quelli che non avevano i recettori per il GLP-1 ma erano stati attivati dal farmaco — i topi hanno mostrato immediatamente gli stessi sintomi di quando assumevano il farmaco: mangiavano meno, si sentivano pieni e sviluppavano una forte avversione verso certi sapori. Questo ha dimostrato che questo specifico gruppo di neuroni era responsabile della nausea e della sensazione immediata di pienezza. Ma la storia è diventata ancora più interessante quando i ricercatori hanno osservato la motivazione a mangiare. Hanno impostato un compito in cui i topi dovevano lavorare duramente, premendo una leva molte volte per ottenere un delizioso premio. Il semaglutide ha fatto sì che i topi rinunciassero molto prima, mostrando di non voler più lavorare per la ricompensa. Quando i ricercatori hanno riattivato gli stessi neuroni etichettati nella seconda regione, anche i topi hanno perso la motivazione a lavorare per il cibo. Ciò ha indicato che lo stesso circuito era responsabile sia della nausea che della perdita di desiderio per le ricompense.

I ricercatori volevano poi sapere dove iniziasse questo segnale. Sospettavano che la prima regione, l'area postrema, fosse il trigger. Per testarlo, hanno utilizzato una tecnica per silenziare i recettori del GLP-1 in quella prima regione prima di somministrare il farmaco. Quando hanno fatto questo, il farmaco non riusciva più ad attivare i neuroni nella seconda regione. Di conseguenza, i topi non provavano più la nausea e non perdevano la motivazione a mangiare i prelibati. Tuttavia, il farmaco faceva comunque mangiare meno ai topi su un periodo di tempo più lungo e li faceva perdere peso. Questa è stata una scoperta cruciala: ha dimostrato che il senso di malessere e la perdita di motivazione per il cibo sono guidati da un percorso specifico che parte dall'area postrema e viaggia verso la seconda regione. Ma la capacità del farmaco di far sentire i topi sazi nel tempo e di farli perdere peso avveniva attraverso una rotta diversa, che non richiedeva quel percorso specifico.

Il team ha anche esaminato attentamente l'identità chimica dei neuroni in quella seconda regione per vedere se potessero trovare tipi specifici che potessero essere responsabili dei diversi effetti. Hanno scoperto che il farmaco attivava preferenzialmente neuroni che producono due proteine specifiche, note come Adcyap1 e Th. Queste proteine sono state collegate in altri studi alla sensazione di malessere e alla regolazione della ricompensa. Identificando questi tipi cellulari specifici, i ricercatori hanno fornito una mappa chiara della circolazione coinvolta. Hanno dimostrato che il cervello non utilizza un singolo "interruttore off" per il mangiare. Al contrario, utilizza una rete complessa dove un percorso controlla la sensazione immediata di pienezza e gli effetti indesiderati, mentre un altro percorso, che rimane attivo anche quando il primo è bloccato, controlla la riduzione dell'appetito e del peso corporeo a lungo termine.

Questo lavoro suggerisce che gli effetti indesiderati degli attuali farmaci per la perdita di peso non sono una conseguenza inevitabile del trattamento. Poiché il circuito della nausea e il circuito della perdita di peso a lungo termine sono distinti, potrebbe essere possibile sviluppare nuove terapie che mirino al percorso specifico responsabile della perdita di peso, risparmiando il percorso che causa la nausea. I ricercatori non hanno sostenuto di aver trovato una cura per la nausea, né hanno testato queste scoperte sugli esseri umani. Tuttavia, dimostrando che questi effetti possono essere separati nel cervello, hanno aperto una nuova porta per comprendere come funzionano questi farmaci. Le scoperte forniscono una spiegazione biologica concreta del perché alcune persone lottino con gli effetti collaterali di questi medicinali e offrono una tabella di marcia per progettare la prossima generazione di trattamenti che possano essere sia efficaci che più tollerabili. Il controllo del cervello sull'alimentazione è molto più sfumato di quanto precedentemente pensato, con segnali diversi per esigenze diverse, e comprendere queste differenze è la chiave per una medicina migliore.