An area postrema GLP-1R to NTS pathway dissociates semaglutide-induced satiation, nausea and reduced food motivation from satiety

Stel je de hersenen voor als een uitgestrekt, ingewikkeld controlecentrum dat voortdurend de behoeften van het lichaam monitort en beslist wanneer men moet eten, hoeveel plezier men aan eten heeft en wanneer men moet stoppen. Decennialang wisten wetenschappers dat een specifieke groep cellen in de hersenstam fungeert als een cruciale poort voor deze signalen. Dit gebied, gelegen aan de uiterste basis van de hersenen waar ze de ruggenmerg ontmoeten, zit vol met receptoren die luisteren naar chemische boodschappers die via het bloed reizen. Een van de krachtigste van deze boodschappers is een hormoon genaamd GLP-1. In de afgelopen jaren hebben medicijnen die dit hormoon nabootsen, zoals semaglutide, de behandeling van obesitas gerevolutioneerd. Ze werken door de hersenen te vertellen dat het lichaam vol is, waardoor het volume van de honger effectief wordt zachter gezet. Deze medicijnen brengen echter een aanzienlijke bijkomstigheid met zich mee: ze veroorzaken vaak misselijkheid en een algemeen gevoel van ziekte, wat ertoe leidt dat veel mensen stoppen met de inname ervan. De grote vraag voor onderzoekers is geweest of de hersenen dezelfde circuits gebruiken om het gevoel van verzadiging en het gevoel van ziekte te creëren, of dat dit afzonderlijke signalen zijn die toevallig samen reizen. Als ze afzonderlijk zijn, zou het mogelijk kunnen zijn om toekomstige medicijnen te ontwerpen die de gewichtsverliesvoordelen behouden terwijl de misselijkheid achterblijft.

Een team onderzoekers van University College London heeft deze paden nu met verrassende precisie in kaart gebracht, waarbij zij onthulden dat de hersenen inderdaad onderscheidende circuits gebruiken voor deze verschillende effecten. Om te begrijpen hoe ze dit deden, moet men eerst kijken naar hoe de hersenen reageren op een medicijn zoals semaglutide. Wanneer het medicijn het lichaam binnendringt, reist het naar de hersenstam en activeert het specifieke neuronen. De onderzoekers wilden precies weten welke neuronen werden geactiveerd en wat ze deden. Ze gebruikten een slimme techniek om alleen de neuronen te "labelen" die actief waren op het exacte moment dat het medicijn werd toegediend. Denk hierbij aan het maken van een snapshot van de hersenactiviteit, het labelen van de specifieke cellen die vuurden, en vervolgens in staat zijn om diezelfde cellen later weer aan te zetten, lang nadat het medicijn het systeem had verlaten. Dit stelde hen in staat om te zien wat er gebeurt wanneer alleen die specifieke, door het medicijn geactiveerde cellen worden gestimuleerd, zonder de aanwezigheid van het medicijn zelf.

De studie begon met het zorgvuldig observeren van hoe muizen reageerden op een enkele dosis semaglutide. Het medicijn werkte precies zoals verwacht: het zorgde ervoor dat de muizen minder aten, afvielen en stopten met het zoeken naar vetrijke, suikerrijke voedingsmiddelen waar ze normaal gesproken van hielden. Het zorgde er ook voor dat ze bepaalde smaken vermeden, een gedrag dat wetenschappers gebruiken om misselijkheid of afkeer te meten. De onderzoekers gebruikten vervolgens hun labelmethode om de specifieke neuronen te identificeren die door het medicijn waren gerekruteerd. Ze vonden een duidelijke splitsing in de hersenstam. In een klein gebied genaamd de area postrema activeerde het medicijn direct neuronen die receptoren hadden voor GLP-1. Echter, in het nabijgelegen gebied genaamd de nucleus tractus solitarius, was het verhaal anders. Het medicijn activeerde een groot aantal neuronen daar, maar de meeste van hen hadden helemaal geen GLP-1-receptoren. Dit suggereerde dat het medicijn niet direct op deze cellen werkte, maar eerder een signaal van het eerste gebied naar het tweede stuurde, waardoor ze indirect werden geactiveerd.

Om deze theorie te testen, voerden de onderzoekers een reeks experimenten uit waarbij ze de getagde neuronen naar believen aan en uit konden zetten. Wanneer ze de neuronen in het tweede gebied heractiveerden – de neuronen die geen GLP-1-receptoren hadden maar wel door het medicijn waren geactiveerd – vertoonden de muizen onmiddellijk dezelfde symptomen als bij het gebruik van het medicijn: ze aten minder, voelden zich vol en ontwikkelden een sterke afkeer van bepaalde smaken. Dit bewees dat deze specifieke groep neuronen verantwoordelijk was voor de misselijkheid en het onmiddellijke gevoel van verzadiging. Maar het verhaal werd nog interessanter toen de onderzoekers keken naar de motivatie om te eten. Ze zetten een taak op waarbij muizen hard moesten werken, door vele malen een hendel in te drukken om een heerlijke traktatie te krijgen. Semaglutide zorgde ervoor dat de muizen veel eerder opgaven, wat aantoonde dat ze niet langer de motivatie hadden om voor de beloning te werken. Wanneer de onderzoekers dezelfde getagde neuronen in het tweede gebied heractiveerden, verloren de muizen ook hun motivatie om voor voedsel te werken. Dit gaf aan dat hetzelfde circuit verantwoordelijk was voor zowel de ziekte als het verlies van de begeerte voor beloningen.

De onderzoekers wilden vervolgens weten waar dit signaal begon. Ze vermoedden dat het eerste gebied, de area postrema, de trigger was. Om dit te testen, gebruikten ze een techniek om de GLP-1-receptoren in dat eerste gebied te stilleggen voordat ze het medicijn toedienden. Toen ze dit deden, kon het medicijn de neuronen in het tweede gebied niet langer activeren. Als gevolg hiervan voelden de muizen de misselijkheid niet meer en verloren ze ook niet hun motivatie om de lekkere traktaties te eten. Echter, het medicijn zorgde er nog steeds voor dat ze over een langere periode minder aten en in gewicht afnamen. Dit was een cruciale ontdekking: het toonde aan dat het gevoel van ziekte en het verlies van motivatie om te eten worden gedreven door een specifiek pad dat begint in de area postrema en naar het tweede gebied reist. Maar het vermogen van het medicijn om de muizen op de lange termijn een vol gevoel te geven en gewicht te laten verliezen, gebeurde via een andere route, een route die dit specifieke pad niet vereiste.

Het team keek ook nauwgezet naar de chemische identiteit van de neuronen in dat tweede gebied om te zien of ze specifieke typen konden vinden die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor de verschillende effecten. Ze ontdekten dat het medicijn bij voorkeur neuronen activeerde die twee specifieke eiwitten produceren, bekend als Adcyap1 en Th. Deze eiwitten zijn in andere studies gelinkt aan gevoelens van ziekte en de regulatie van beloning. Door deze specifieke celtypen te identificeren, hebben de onderzoekers een duidelijk kaart van de betrokken circuits getekend. Ze hebben aangetoond dat de hersenen niet één enkele "uit-schakelaar" voor eten gebruiken. In plaats daarvan gebruiken ze een complex netwerk waarbij één pad de onmiddellijke verzadiging en de onaangename bijwerkingen controleert, terwijl een ander pad, dat actief blijft zelfs wanneer het eerste wordt geblokkeerd, de langetermijnreductie van de eetlust en het lichaamsgewicht controleert.

Dit werk suggereert dat de onaangename bijwerkingen van de huidige gewichtsverliesmedicijnen geen onvermijdelijk gevolg zijn van de behandeling. Omdat het circuit voor misselijkheid en het circuit voor langetermijn gewichtsverlies verschillend zijn, is het mogelijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen die gericht zijn op het specifieke pad dat verantwoordelijk is voor gewichtsverlies, terwijl het pad dat misselijkheid veroorzaakt wordt gespaard. De onderzoekers claimden niet dat ze een geneesmiddel voor misselijkheid hadden gevonden, noch hebben ze deze bevindingen bij mensen getest. Maar door aan te tonen dat deze effecten in de hersenen gescheiden kunnen worden, hebben zij een nieuwe deur geopend naar het begrijpen van hoe deze medicijnen werken. De bevindingen bieden een concrete biologische verklaring voor waarom sommige mensen worstelen met de bijwerkingen van deze medicijnen en bieden een routekaart voor het ontwerpen van de volgende generatie behandelingen die zowel effectief als gemakkelijker te verdragen kunnen zijn. De controle van de hersenen over het eten is veel genuanceerder dan voorheen gedacht, met verschillende signalen voor verschillende behoeften, en het begrijpen van deze verschillen is de sleutel tot betere geneeskunde.