An area postrema GLP-1R to NTS pathway dissociates semaglutide-induced satiation, nausea and reduced food motivation from satiety

Stellen Sie sich das Gehirn als ein riesiges, komplexes Kontrollzentrum vor, das ständig die Bedürfnisse des Körpers überwacht und entscheidet, wann man essen sollte, wie viel Freude man am Essen empfindet und wann man aufhören sollte. Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass eine bestimmte Gruppe von Zellen im Hirnstamm als kritisches Tor für diese Signale fungiert. Dieses Gebiet, das sich ganz unten am Gehirn befindet, dort wo es auf das Rückenmark trifft, ist vollgepackt mit Rezeptoren, die chemischen Botenstoffen lauschen, die durch das Blut reisen. Einer der mächtigsten dieser Botenstoffe ist ein Hormon namens GLP-1. In den letzten Jahren haben Medikamente, die darauf abzielen, dieses Hormon nachzuahmen, wie etwa Semaglutid, die Behandlung von Fettleibigkeit revolutioniert. Sie wirken, indem sie dem Gehirn mitteilen, dass der Körper satt ist, und effektiv die Lautstärke des Hungers leiser drehen. Diese Medikamente bringen jedoch einen erheblichen Haken mit sich: Sie verursachen häufig Übelkeit und ein allgemeines Krankheitsgefühl, was dazu führt, dass viele Menschen die Einnahme abbrechen. Die große Frage für die Forscher war, ob das Gehirn dieselbe Verschaltung nutzt, um das Gefühl der Sättigung und das Gefühl des Unwohlseins zu erzeugen, oder ob dies getrennte Signale sind, die lediglich zusammen auftreten. Wenn sie getrennt sind, wäre es möglich, zukünftige Medikamente zu entwickeln, welche die Gewichtsverlust-Vorteile beibehalten, während sie die Übelkeit hinter sich lassen.

Ein Forschungsteam am University College London hat diese Pfade nun mit überraschender Präzision kartiert und aufgezeigt, dass das Gehirn in der Tat unterschiedliche Schaltkreise für diese verschiedenen Effekte verwendet. Um zu verstehen, wie sie dies taten, muss man zunächst betrachten, wie das Gehirn auf ein Medikament wie Semaglutid reagiert. Wenn das Medikament in den Körper gelangt, gelangt es zum Hirnstamm und aktiviert spezifische Neuronen. Die Forscher wollten genau wissen, welche Neuronen aktiv wurden und was sie taten. Sie verwendeten eine clevere Technik, um nur jene Neuronen zu „markieren“, die in dem exakten Moment aktiv waren, als das Medikament verabreicht wurde. Stellen Sie sich das wie das Aufnehmen einer Momentaufnahme der Gehirnaktivität vor, bei der die spezifischen Zellen, die feuerten, markiert werden, um sie später wieder aktivieren zu können, lange nachdem das Medikament das System verlassen hat. Dies ermöglichte es ihnen zu sehen, was passiert, wenn nur diese spezifischen, durch das Medikament aktivierten Zellen stimuliert werden, ohne die Anwesenheit des Medikaments selbst.

Die Studie begann mit der sorgfältigen Beobachtung, wie Mäuse auf eine Einzeldosis Semaglutid reagierten. Das Medikament wirkte genau wie erwartet: Es bewirkte, dass die Mäuse weniger fraßen, an Gewicht verloren und die Suche nach fettreichen, zuckerhaltigen Lebensmitteln, die sie normalerweise liebten, einstellten. Es ließ sie auch bestimmte Geschmacksrichtungen meiden, ein Verhalten, das Wissenschaftler zur Messung von Übelkeit oder Aversion nutzen. Die Forscher nutzten dann ihre Markierungsmethode, um die spezifischen Neuronen zu identifizieren, die durch das Medikament rekrutiert worden waren. Sie fanden eine klare Trennung im Hirnstamm. In einer kleinen Region namens Area postrema aktivierte das Medikament direkt Neuronen, die Rezeptoren für GLP-1 besaßen. In der benachbarten Region, dem Nucleus tractus solitarii, sah die Geschichte jedoch anders aus. Das Medikament aktivierte dort eine große Anzahl von Neuronen, aber die meisten von ihnen besaßen überhaupt keine GLP-1-Rezeptoren. Dies deutet darauf hin, dass das Medikament nicht direkt auf diese Zellen wirkte, sondern vielmehr ein Signal von der ersten Region an die zweite sendete und diese somit indirekt aktivierte.

Um diese Theorie zu testen, führten die Forscher eine Reihe von Experimenten durch, bei denen sie diese markierten Neuronen nach Belieben an- und ausschalten konnten. Als sie die Neuronen in der zweiten Region reaktivierten – jene, die keine GLP-1-Rezeptoren besaßen, aber durch das Medikament aktiviert worden waren – zeigten die Mäuse sofort dieselben Symptome wie bei der Gabe des Medikaments: Sie aßen weniger, fühlten sich satt und entwickelten eine starke Abneigung gegen bestimmte Geschmacksrichtungen. Dies bewies, dass genau diese Gruppe von Neuronen für die Übelkeit und das unmittelbare Sättigungsgefühl verantwortlich war. Aber die Geschichte wurde noch interessanter, als die Forscher die Motivation zu essen untersuchten. Sie gestalteten eine Aufgabe, bei der die Mäuse hart arbeiten mussten, indem sie viele Male einen Hebel drückten, um eine köstliche Belohnung zu erhalten. Semaglutid bewirkte, dass die Mäuse viel früher aufgaben, was zeigte, dass sie nicht mehr bereit waren, für die Belohnung zu arbeiten. Als die Forscher dieselben markierten Neuronen in der zweiten Region reaktivierten, verloren die Mäuse ebenfalls die Motivation, für Nahrung zu arbeiten. Dies deutete darauf hin, dass derselbe Schaltkreis sowohl für das Unwohlsein als auch für den Verlust der Lust auf Belohnungen verantwortlich war.

Die Forscher wollten dann wissen, wo dieses Signal seinen Ursprung hatte. Sie vermuteten, dass die erste Region, die Area postrema, der Auslöser sei. Um dies zu testen, verwendeten sie eine Technik, um die GLP-1-Rezeptoren in dieser ersten Region zu deaktivieren, bevor sie das Medikament verabreichten. Als sie dies taten, konnte das Medikament die Neuronen in der zweiten Region nicht mehr aktivieren. Infolgedessen verspürten die Mäuse keine Übelkeit mehr und sie verloren auch nicht die Motivation, die leckeren Leckereien zu essen. Das Medikament bewirkte jedoch immer noch, dass sie über einen längeren Zeitraum weniger aßen und an Gewicht verloren. Dies war eine entscheidende Entdeckung: Es zeigte, dass das Gefühl von Übelkeit und der Verlust der Motivation zum Essen durch einen spezifischen Pfad angetrieben werden, der in der Area postrema beginnt und zur zweiten Region führt. Aber die Fähigkeit des Medikaments, die Mäuse über einen längeren Zeitraum satt zu machen und Gewicht verlieren zu lassen, geschah über einen anderen Weg, der diesen spezifischen Pfad nicht benötigte.

Das Team untersuchte auch die chemische Identität der Neuronen in jener zweiten Region sehr genau, um zu sehen, ob sie spezifische Zelltypen finden könnten, die für die verschiedenen Effekte verantwortlich sein könnten. Sie fanden heraus, dass das Medikament bevorzugt Neuronen aktiviert, die zwei spezifische Proteine produzieren, bekannt als Adcyap1 und Th. Diese Proteine wurden in anderen Studien bereits mit Gefühlen von Übelkeit und der Regulierung von Belohnung in Verbindung gebracht. Durch die Identifizierung dieser spezifischen Zelltypen haben die Forscher eine klare Karte der beteiligten Verschaltung erstellt. Sie haben gezeigt, dass das Gehirn nicht nur einen einzigen „Aus-Schalter“ für das Essen besitzt. Stattdessen nutzt es ein komplexes Netzwerk, in dem ein Pfad das unmittelbare Sättigungsgefühl und die unangenehmen Nebenwirkungen steuert, während ein anderer Pfad, der auch dann aktiv bleibt, wenn der erste blockiert ist, die langfristige Appetitzügelung und den Gewichtsverlust kontrolliert.

Diese Arbeit legt nahe, dass die unangenehmen Nebenwirkungen aktueller Gewichtsmedikamente keine unvermeidbare Folge der Behandlung sind. Da der Schaltkreis für Übelkeit und der Schaltkreis für langfristigen Gewichtsverlust verschieden sind, könnte es möglich sein, neue Therapien zu entwickeln, die gezielt den Pfad ansprechen, der für die Gewichtsabnahme verantwortlich ist, während sie den Pfad schonen, der die Übelkeit verursacht. Die Forscher behaupteten nicht, ein Heilmittel für Übelkeit gefunden zu haben, noch haben sie diese Erkenntnisse am Menschen getestet. Sie haben jedoch durch den Nachweis, dass diese Effekte im Gehirn voneinander getrennt werden können, eine neue Tür für das Verständnis darüber geöffnet, wie diese Medikamente wirken. Die Ergebnisse liefern eine konkrete biologische Erklärung dafür, warum manche Menschen mit den Nebenwirkungen dieser Medikamente zu kämpfen haben, und bieten eine Roadmap für die Gestaltung der nächsten Generation von Behandlungen, die sowohl effektiv als auch besser verträglich sein könnten. Die Kontrolle des Gehirns über das Essen ist weita viel nuancierter als bisher angenommen, mit unterschiedlichen Signalen für unterschiedliche Bedürfnisse, und das Verständnis dieser Unterschiede ist der Schlüssel zu einer besseren Medizin.