Sexual Dimorphism of Cancer-Associated Fibroblasts Governs Matrix and Vascular Organisation in Breast Cancer

Il tumore al seno viene spesso discusso come un'unica malattia, ma la biologia racconta una storia diversa. La malattia si comporta diversamente negli uomini e nelle donne, un fatto che è stato a lungo riconosciuto nella frequenza con cui appare e nella risposta dei pazienti al trattamento. Gli uomini vengono diagnosticati molto meno frequentemente, eppure, quando accade, gli esiti sono spesso peggiori. Questa disparità suggerisce che il macchinario biologico che guida il cancro negli uomini non sia semplicemente l'immagine speculare del macchinario nelle donne. Per capire il perché, gli scienziati guardano oltre le cellule cancerose stesse, verso il quartiere in cui vivono. Questo quartiere, noto come microambiente tumorale, è una comunità frenetica di vari tipi di cellule che sostengono, nutrono e proteggono il tumore. Tra i residenti più abbondanti e influenti ci sono cellule chiamate fibroblasti associati al cancro. Queste cellule agiscono come una squadra di costruzione del tumore, edificando un'impalcatura di proteine e fibre che tiene insieme il tessuto e modella il modo in cui il cancro cresce, si diffonde e interagisce con l'apporto di sangue dell'organismo. Per anni, i ricercatori hanno assunto che queste cellule di supporto funzionassero allo stesso modo indipendentemente dal sesso del paziente, ma una nuova linea di ricerca suggerisce che il sesso del paziente cambi fondamentalmente il modo in cui queste cellule costruiscono il loro mondo.

Un team di ricercatori si è messo in viaggio per testare se queste cellule di supporto, derivate da tumori mammari, si comportino diversamente a seconda che provengano da un uomo o da una donna. Hanno iniziato raccogliendo campioni di tessuto da sette uomini e sei donne che si erano sottoposti a chirurgia per il tumore al seno. Da questi campioni, hanno isolato e fatto crescere i fibroblasti associati al cancro in laboratorio. Poiché gli uomini vengono diagnosticati raramente questa malattia, il team ha dovuto preservare attentamente queste cellule rendendole immortali, permettendo loro di crescere per lunghi periodi senza morire, un passaggio che hanno intrapreso anche con le cellule femminili per garantire un confronto equo. Una volta ottenute popolazioni sane di queste cellule da entrambi i sessi, hanno iniziato a osservare come funzionavano. I ricercatori hanno esaminato le istruzioni genetiche all'interno delle cellule per vedere quali geni fossero attivati o disattivati. Hanno scoperto che le cellule maschili e femminili stavano effettivamente eseguendo programmi diversi. I geni attivi nelle cellule maschili indicavano fortemente la costruzione di una struttura densa e complessa e l'organizzazione dei vasi sanguigni, mentre le cellule femminili seguivano un percorso diverso.

Per vedere cosa significassero queste differenze genetiche nel mondo reale, gli scienziati hanno chiesto alle cellule di costruire le proprie impalcature. Hanno lasciato che i fibroblasti crescessero su vetrini da microscopio e secernessero la propria matrice di proteine, creando uno strato di materiale che imita l'ambiente all'interno di un tumore. Quando hanno esaminato questi strati al microscopio, la differenza era sorprendente. Il materiale costruito dalle cellule maschili era significativamente più spesso e più densamente compatto rispetto al materiale costruito dalle cellule femminili. Le fibre nella matrice costruita dai maschi erano anche più strettamente allineate, creando una struttura altamente organizzata. Al contrario, la matrice delle cellule femminili era più lassa e meno strutturata. Questa differenza fisica aveva conseguenze immediate per altre cellule che cercavano di muoversi su di essa. Quando i ricercatori hanno posto cellule tumorali mammarie e cellule dei vasi sanguigni su queste matrici, hanno scoperto che le cellule aderivano molto più fortemente alle impalcature dense costruite dai maschi. La matrice maschile agiva come un potente magnete per queste cellule, incoraggiandole ad aderire e a restare ferme, mentre la matrice femminile non le tratteneva con la stessa forza.

La storia è diventata ancora più complessa quando i ricercatori hanno osservato come queste cellule influenzassero la formazione di nuovi vasi sanguigni, un processo critico per nutrire un tumore in crescita. Hanno posto cellule dei vasi sanguigni sopra strati di fibroblasti per vedere come crescessero. Quando le cellule dei vasi sanguigni crescevano sopra i fibroblasti femminili, formavano strutture lunghe e sottili, simili a tubi, che somigliavano a vasi sani e organizzati. Tuttavia, quando crescevano sopra i fibroblasti maschili, il risultato era diverso. Le cellule dei vasi sanguigni formavano tubi più corti e tozzi con molte più ramificazioni, creando una rete densa ma disorganizzata. Ciò suggerisce che i fibroblasti maschili guidino la formazione di una rete vascolare caotica, una che potrebbe essere meno efficiente nel consegnare ossigeno e nutrienti rispetto alle reti più ordinate sostenute dalle cellule femminili. Per confermare queste scoperte in un ambiente più realistico, il team ha utilizzato un sofisticato dispositivo microfluidico che permetteva di far crescere queste cellule insieme in un gel tridimensionale, simulando le condizioni all'interno del corpo. Anche in questo ambiente complesso, il modello rimaneva: la presenza di fibroblasti maschili portava a reti vascolari meno organizzate, specialmente quando erano presenti anche le cellule cancerose.

I ricercatori hanno anche controllato se queste differenze esistessero nei tessuti umani reali. Hanno esaminato sezioni di tumori mammari di uomini e donne che erano state colorate per evidenziare le fibre di collagene nella struttura di supporto del tumore. Utilizzando un'analisi d'immagine avanzata per misurare la complessità e la disposizione di queste fibre, hanno scoperto che i tumori degli uomini presentavano una struttura interna significativamente più complessa e intricata nelle aree in cui vivevano le cellule cancerose. Ciò ha confermato che le differenze osservate nelle piastre di laboratorio non erano solo un artefatto della coltura cellulare, ma riflettevano variazioni biologiche reali presenti nei pazienti. Lo studio non ha riscontrato queste differenze nel tessuto circostante il tumore, suggerendo che le variazioni specifiche per sesso siano guidate dall'interazione tra il cancro e le sue cellule di supporto immediate.

Queste scoperte mettono in discussione l'idea che il tumore al seno sia una malattia uniforme che può essere trattata con un unico approccio per tutti i pazienti. La ricerca indica che il sesso biologico del paziente influenza l'architettura stessa del tumore, cambiando il modo in cui le cellule di supporto costruiscono il proprio ambiente e come quell'ambiente interagisce con i vasi sanguigni e le cellule cancerose. L'ambiente tumorale maschile sembra essere costruito per essere più denso e adesivo, creando potenzialmente un paesaggio più aggressivo per la malattia. Questo non significa che gli uomini e le donne abbiano malattie completamente diverse, ma piuttosto che la stessa malattia opera sotto regole biologiche differenti a seconda del sesso dell'ospite. Gli autori suggeriscono che i futi trattamenti per il tumore al seno debbano tenere conto di questo aspetto. Comprendendo queste differenze specifiche per sesso nel sistema di supporto del tumore, i medici e gli scienziati potrebbero essere in grado di sviluppare terapie mirate specificamente alla biologia unica del tumore al seno maschile, portando potenzialmente a migliori esiti per un gruppo di pazienti che storicamente è stato trascurato nella ricerca. Il lavoro evidenzia che per comprendere veramente il cancro, bisogna guardare all'intero ecosistema del tumore, incluso il ruolo nascosto che il sesso del paziente gioca nel plasmare la sua fondamenta.