Sexual Dimorphism of Cancer-Associated Fibroblasts Governs Matrix and Vascular Organisation in Breast Cancer
本研究表明，男性乳腺癌中的癌症相关成纤维细胞在转录和功能特征上与女性存在显著差异，导致了更致密的细胞外基质和改变的血管组织结构，从而凸显了将生物学性别纳入精准肿瘤学策略的紧迫需求。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
乳腺癌常被作为一个单一疾病来讨论，但生物学告诉我们的是另一个故事。这种疾病在男性和女性身上的表现各不相同，这一事实长期以来在发病频率以及患者对治疗的反应方面都得到了公认。男性的诊断频率远低于女性，但一旦确诊，其预后往往更差。这种差异表明，驱动男性体内癌症的生物学机制并非仅仅是女性机制的镜像。为了理解其中的原因，科学家们将目光投向了癌症细胞本身之外的“邻里”。这个被称为肿瘤微环境的“邻里”，是一个由各种细胞类型组成的繁忙社区，它们为肿瘤提供支持、食物并保护它。在这些最丰富且最具影响力的居民中，有一类被称为癌症相关成纤维细胞的细胞。这些细胞充当肿瘤的施工队，构建蛋白质和纤维构成的支架，以维持组织结构，并塑造癌症如何生长、扩散以及如何与人体的血液供应进行互动。多年来，研究人员一直假设这些支持细胞无论患者性别如何都以同样的方式发挥作用，但一项新的研究方向表明，患者的性别从根本上改变了这些细胞构建它们的世界的方式。
一个研究小组着手测试这些源自乳腺肿瘤的支持细胞是否会根据其来自男性还是女性而表现出不同的行为。他们首先从七名男性和六名女性的乳腺癌手术样本中收集了组织样本。通过这些样本，他们在实验室中分离并培养了癌症相关成纤维细胞。由于男性很少被诊断出这种疾病，团队必须通过使其“永生化”来仔细保存这些细胞，使它们能够长期生长而不死亡，在处理女性细胞时他们也采取了同样的步骤，以确保公平比较。在获得了来自两性健康的细胞群体后，他们开始观察其功能。研究人员观察了细胞内部的遗传指令，以查看哪些基因被开启或关闭。他们发现，男性和女性的细胞确实在运行不同的程序。男性细胞中活跃的基因强烈指向构建一种致密、复杂的结构并组织血管，而女性细胞则遵循了另一条路径。
为了观察这些遗传差异在现实世界中的意义，科学家们让这些细胞构建它们自己的支架。他们让成纤维细胞在玻璃载玻片上生长并分泌自身的蛋白质基质，从而创造出一层模拟肿瘤内部环境的材料层。当他们在显微镜下观察这些层时，差异非常显著。由男性细胞构建的材料明显比女性细胞构建的材料更厚、更致密。男性构建的基质中的纤维也排列得更加紧密，形成了一个高度有序的结构。相比之下，来自女性细胞的基质则较松散，结构性较弱。这种物理上的差异对试图在上面移动的其他细胞产生了直接影响。当研究人员将乳腺癌细胞和血管细胞放置在这些基质上时，他们发现这些细胞在致密的、由男性构建的支架上附着得更为牢固。男性基质就像一块强大的磁铁，吸引并促使这些细胞粘附并停留原地，而女性基质则无法将它们抓得如此紧。
当研究人员观察这些细胞如何影响新血管的形成时，故事变得更加复杂，而血管形成对于喂养不断增长的肿瘤至关重要。他们将血管细胞放置在成纤维细胞层之上，观察它们的生长情况。当血管细胞生长在女性成纤维细胞之上时，它们形成了长而细的管状结构，类似于健康、有序的血管。然而，当它们生长在男性成纤维细胞之上时，结果却不同。血管细胞形成了较短、较粗的管状物，并且拥有更多的分支，创造出一个虽然密集但杂乱无章的网络。这表明，男性成纤维细胞驱动了混乱的血管网络形成，与女性细胞支持的更有序的网络相比，这种网络在输送氧气和营养物质方面可能效率较低。为了在更真实的设置中证实这些发现，团队使用了一种先进的微流控设备，该设备允许他们在三维凝胶中共同培养这些细胞，从而模拟体内的条件。即使在这种复杂的环境中，模式依然保持不变：男性成纤维细胞的存在会导致血管网络缺乏组织性，尤其是当癌症细胞也存在时。
研究人员还检查了这些差异是否存在于实际的人体组织中。他们检查了经过染色以突出显示肿瘤支持结构中胶原纤维的男性和女性乳腺肿瘤切片。通过使用先进的图像分析技术来测量这些纤维的复杂性和排列情况，他们发现男性肿瘤在癌细胞生活的区域具有显著更复杂且更精细的内部结构。这证实了在实验室培养皿中观察到的差异并非仅仅是细胞培养的人为产物，而是反映了患者身上存在的真实生物学差异。研究并未在肿瘤周围的组织中发现这些差异，这表明性别特异性的变化是由癌症与其直接支持细胞之间的相互作用驱动的。
这些发现挑战了“乳腺癌是一种可以对所有患者采用单一疗法的统一疾病”这一观点。研究表明，患者的生物学性别会影响肿瘤的架构，改变支持细胞构建环境的方式，以及该环境如何与血管和癌细胞进行互动。男性肿瘤环境似乎被构建得更加致密且具有粘性，从而可能为疾病创造一个更具侵略性的景观。这并不意味着男性和女性患有完全不同的疾病，而是指同一种疾病在根据宿主性别而定的不同生物学规则下运作。作者指出，未来的乳腺癌治疗需要考虑到这一点。通过了解肿瘤支持系统中这些性别特异性的差异，医生和科学家或许能够开发出专门针对男性乳腺癌独特生物学特征的定制疗法，从而有望改善这一在研究中历史上被忽视的群体的预后。这项工作强调，要真正理解癌症，必须观察整个肿瘤的生态系统，包括患者性别在塑造其基础中所扮演的隐形角色。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。