Sexual Dimorphism of Cancer-Associated Fibroblasts Governs Matrix and Vascular Organisation in Breast Cancer

유방암은 흔히 단일 질환으로 논의되곤 하지만, 생물학은 다른 이야기를 들려줍니다. 이 질병은 남성과 여성에게서 다르게 작용하며, 이는 질병이 나타나는 빈도와 환자가 치료에 반응하는 방식에서 오랫동안 인식되어 온 사실입니다. 남성은 진단 빈도가 훨씬 낮지만, 일단 진단을 받게 되면 예후가 더 나쁜 경우가 많습니다. 이러한 격차는 남성에게서 암을 유발하는 생물학적 기제가 단순히 여성의 기제를 거울처럼 반사한 것이 아님을 시사합니다. 이를 이해하기 위해 과학자들은 암세포 자체를 넘어, 그 세포들이 살고 있는 '동네'를 살펴봅니다. 이 동네는 종양을 지원하고, 먹이를 공급하며, 보호하는 다양한 유형의 세포들로 이루어진 북적이는 공동체인 '종양 미세환경(tumor microenvironment)'이라 불립니다. 이 중 가장 풍부하고 영향력 있는 주민은 암 연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblasts)라고 불리는 세포들입니다. 이 세포들은 종양의 건설 현장 요원처럼 행동하며, 조직을 결합하고 암이 어떻게 성장하고, 퍼지며, 신체의 혈액 공급과 어떻게 상호작용하는지를 결정하는 단백질과 섬유의 비계(scaffold)를 구축합니다. 수년간 연구자들은 이 지원 세포들이 환자의 성별에 관계없이 동일한 방식으로 기능한다고 가정해 왔으나, 새로운 연구 흐로은 환자의 성별이 이 세포들이 자신들의 세계를 구축하는 방식을 근본적으로 변화시킨다는 점을 시사합니다.

한 연구팀은 이 지원 세포들이 유방 종양에서 유래했을 때, 남성으로부터 왔는지 여성으로부터 왔는지에 따라 다르게 행동하는지 테스트하기 위해 연구를 시작했습니다. 연구진은 유방암 수술을 받은 7명의 남성과 6명의 여성으로부터 조직 샘플을 수집했습니다. 이 샘 샘플로부터 실험실에서 암 연관 섬유아세포를 분리하여 배양했습니다. 남성은 이 질병에 걸리는 경우가 드물기 때문에, 연구팀은 이 세포들을 장기간 죽지 않고 자랄 수 있도록 불멸화(immortalize)하여 보존해야 했으며, 공정한 비교를 위해 여성 세포에도 동일한 조치를 취했습니다. 양쪽 성별의 건강한 세포군을 확보한 후, 연구진은 이들이 어떻게 기능하는지 관찰하기 시작했습니다. 연구진은 세포 내부의 유전적 지침을 살펴 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지 확인했습니다. 그 결과, 남성과 여성의 세포는 실제로 서로 다른 프로그램을 실행하고 있다는 것을 발견했습니다. 남성 세포에서 활성화된 유전자들은 밀도 높고 복잡한 구조를 구축하고 혈관을 조직하는 방향을 강력하게 가리킨 반면, 여성 세포는 다른 경로를 따랐습니다.

이러적인 유전적 차이가 실제 세상에서 어떤 의미를 갖는지 확인하기 위해, 과학자들은 세포들에게 스스로 비계를 구축하도록 요청했습니다. 연구진은 섬유아세포가 유리 슬라이드 위에서 자라며 종양 내부의 환경을 모방하는 단백질 매트릭스 층을 분비하도록 했습니다. 현미경으로 이 층들을 관찰했을 때, 그 차이는 극명했습니다. 남성 세포가 구축한 물질은 여성 세포가 구축한 물질보다 현저히 두껍고 밀도가 높았습니다. 남성이 만든 매트릭스의 섬유 또한 더 촘촘하게 정렬되어 매우 조직적인 구조를 형성하고 있었습니다. 반면, 여성 세포의 매트릭스는 더 느슨하고 구조가 덜 잡혀 있었습니다. 이러한 물리적 차이는 다른 세포들이 그 위를 이동할 때 즉각적인 결과를 초래했습니다. 연구진이 유방암 세포와 혈관 세포를 이 매트릭스 위에 배치했을으로, 이 세포들이 밀도가 높은 남성 구축 비계에 훨씬 더 강하게 달라붙는다는 것을 발견했습니다. 남성의 매트릭스는 이 세포들에게 강력한 자석처럼 작용하여 세포들이 부착되고 머물도록 유도한 반면, 여성의 매트릭스는 이들을 그만큼 단단하게 붙잡지 못했습니다.

연구진이 이 세포들이 새로운 혈관 형성에 어떻게 영향을 미치는지 살펴보면서 이야기는 더욱 복잡해졌습니다. 혈관 형성은 자라나는 종양에 영양을 공급하는 데 매우 중요한 과정입니다. 연구진은 혈관 세포를 섬유아세포 층 위에 배치하여 어떻게 자라는지 관찰했습니다. 혈관 세포가 여성 섬로세포 위에서 자랄 때는 건강하고 조직적인 혈관을 닮은 길고 가는 관 형태의 구조를 형성했습니다. 그러나 남성 섬유아세포 위에서 자랄 때는 결과가 달랐습니다. 혈관 세포는 더 짧고 뭉툭한 튜브를 형성했으며, 훨씬 더 많은 가지를 쳐서 밀도는 높지만 무질서한 네트워크를 만들었습니다. 이는 남성 섬로세포가 혼란스러운 혈관 네트워크를 유도하며, 이 네트워크는 여성 세포가 지원하는 더 질서 정연한 네트워크에 비해 산소와 영양분을 전달하는 데 덜 효율적일 수 있음을 시사합니다. 이러한 발견을 더 현실적인 환경에서 확인하기 위해, 연구팀은 세포들을 3차원 젤 안에서 함께 키워 체내 조건을 시뮬레이션할 수 있는 정교한 미세유체 장치를 사용했습니다. 이 복잡한 환경에서도 패턴은 유지되었습니다. 즉, 남성 섬유아세포가 존재할 때, 특히 암세포가 함께 있을 때 더 무질서한 혈관 네트워크가 형성되었습니다.

연구진은 이러한 차이가 실제 인체 조직에서도 존재하는지 확인했습니다. 그들은 콜라겐 섬유를 강조하도록 염색된 남성과 여성의 유방 종양 절편을 조사했습니다. 섬유의 복잡성과 배열을 측정하기 위해 고급 이미지 분석을 사용한 결과, 남성의 종양은 암세포가 서식하는 영역에서 훨씬 더 복잡하고 정교한 내부 구조를 가지고 있음을 발견했습니다. 이는 실험실 접시에서 관찰된 차이가 단순한 세포 배양의 부산물이 아니라 환자들에게서 발견되는 실제 생물학적 변이를 반영한다는 것을 확인시켜 주었습니다. 연구는 종양 주변 조직에서는 이러한 차이가 발견되지 않았는데, 이는 성별 특이적인 변화가 암과 그 즉각적인 지원 세포 사이의 상호작용에 의해 유도된다는 것을 시사합니다.

이러한 발견은 유방암이 모든 환자에게 단일한 접근법으로 치료될 수 있는 균일한 질병이라는 생각에 도전합니다. 이 연구는 환자의 생물학적 성별이 종양의 구조 자체에 영향을 미쳐, 지원 세포들이 환경을 구축하는 방식과 그 환경이 혈관 및 암세포와 상호작용하는 방식을 변화시킨다는 것을 보여줍니다. 남성의 종양 환경은 더 밀도가 높고 접착력이 강하게 구축되어 있어, 잠재적으로 질병에 더 공격적인 환경을 조성하는 것으로 보입니다. 이것이 남성과 여성이 완전히 다른 질병을 앓는다는 의미는 아니며, 다만 동일한 질병이 숙주의 성별에 따라 서로 다른 생물학적 규칙 하에서 작동한다는 것을 의미합니다. 저자들은 향ate 유방암 치료가 이러한 점을 고려해야 한다고 제안합니다. 종양의 지원 시스템에 존재하는 성별 특이적 차이를 이해함으로써, 의사와 과학자들은 남성 유방암의 고유한 생물학에 특화된 치료법을 개발할 수 있으며, 이는 역사적으로 연구에서 소외되었던 환자 그룹에게 더 나은 결과를 가져다줄 수 있습니다. 이 연구는 암을 진정으로 이해하기 위해서는 종양의 전체 생태계, 즉 환자의 성별이 그 토대를 형성하는 데 미치는 숨겨진 역할까지도 살펴보아야 함을 강조합니다.