Inter-regional interactions uncouple within-region inhibition stabilization and paradoxical responses

Il cervello non è una collezione di isole isolate, ma un vasto arcipelago interconnesso dove regioni distanti si sussurrano costantemente l'una all'altra. All'interno di qualsiasi singola regione, i neuroni comunicano in un delicato equilibrio tra eccitazione e inibizione. I neuroni eccitatori agiscono come il pedale dell'acceleratore, spingendo l'attività in avanti, mentre i neuroni inibitori agiscono come i freni, impedendo al sistema di sfuggire al controllo. Quando il pedale dell'acceleratore viene premuto troppo forte, i freni devono essere applicati con straordinaria precisione per mantenere il motore in funzione in modo fluido. Questo stato specifico, in cui è necessaria una forte frenata interna per stabilizzare una potente spinta interna, è noto come rete stabilizzata dall'inibizione. Per anni, gli scienziati hanno cercato una firma specifica per confermare se una regione cerebrale operi in questo stato: una reazione controintuitiva chiamata risposta paradossa. Se si aumenta artificialmente l'attività dei neuroni inibitori in una tale regione, essi non sparano più velocemente come ci si potrebbe aspettare; al contrario, rallentano effettivamente. Ciò accade perché l'iniziale ondata di frenata sopprime gli neuroni eccitatori in modo così efficace che questi ultimi smettono di inviare i segnali di cui i neuroni inibitori hanno bisogno per continuare a sparare. Per molto tempo, questo rallentamento è stato trattato come un'impronta digitale definitiva dello stato di stabilizzazione dell'inibizione.

Tuttavia, un nuovo studio condotto da ricercatori della Columbia University suggerisce che questa impronta digitale possa essere fuorviante se vista nel contesto dell'intero cervello. I ricercatori hanno costruito modelli matematici ed eseguito simulazioni al computer per esplorare cosa accade quando due regioni cerebrali sono connesse, piuttosto che studiarle in isolamento. Hanno scoperto che i cavi a lungo raggio che collegano diverse parti del cervello possono riscrivere completamente le regole del gioco. Nelle loro simulazioni, hanno scoperto che una regione che non è naturalmente stabilizzata dall'inibizione può essere costretta a mostrare una risposta paradossa semplicemente a causa del feedback che riceve da un vicino. Viceversa, una regione che è realmente stabilizzata dall'inibizione può vedere la propria risposta paradossa cancellata se le connessioni con altre regioni sono abbastanza forti. Lo studio dimostra che osservare una risposta paradossa in una singola area non è né una garanzia che l'area sia stabilizzata dall'inibizione, né una prova che non lo sia. Il comportamento di un circuito locale non può essere compreso guardandolo da solo; esso è inestricabilmente legato alla dinamica dell'intera rete in cui abita.

Per raggiungere queste conclusioni, il team ha costruito un modello di due regioni cerebrali, ciascuna contenente una popolazione di neuroni eccitatori e una popolazione di neuroni inibitori. Hanno prima simulato le regioni come se fossero disconnesse dal resto del mondo. In questo stato isolato, le regole erano semplici: se i neuroni eccitatori erano instabili senza aiuto, la regione era stabilizzata dall'inibizione, e potenziare i neuroni inibitori causava il loro rallentamento. Ma quando i ricercatori hanno connesso le due regioni con proiezioni a lungo raggio, imitando l'architettura reale del cervello, la relazione si è interrotta. Hanno dimostrato che il ciclo di feedback creato da queste connessioni poteva generare una risposta paradossa in una regione che era perfettamente stabile da sola. In questi casi, il "paradosso" non era un segno di instabilità locale, ma il risultato del comportamento collettivo della rete. Il feedback dalla seconda regione agiva come una forza esterna, rinforzando la soppressione dei neuroni eccitatori della prima regione e causando il calo dei tassi di scarica dei neuroni inibitori, anche se il circuito locale non richiedeva tale stabilizzazione.

I ricercatori hanno anche scoperto che poteva accadere il contrario. Sono partiti da una regione che era chiaramente stabilizzata dall'inibizione e che normalmente avrebbe mostrato una risposta paradossa. Quando l'hanno connessa a una seconda regione con specifici tipi di feedback, la risposta paradossa è svanita. Il feedback esterno contrastava la soppressione locale, permettendo ai neuroni inibitori di mantenere o addirittura aumentare il loro tasso di scarica nonostante l'aumento dell'input. Ciò significava che una regione poteva essere profondamente stabilizzata dall'inibizione eppure non mostrare la firma attesa. Lo studio ha ulteriormente scomposto queste interazioni in percorsi specifici, mostrando come le connessioni che viaggiano attraverso altre regioni possano agire come forze eccitatorie o inibitorie efficaci. Se il percorso attraverso la rete rinforza la soppressione dei neuroni eccitatori locali, promuove una risposta paradossa. Se il percorso si oppone a tale soppressione, ne impedisce la risposta.

Queste scoperte mettono in discussione il metodo standard utilizzato dai neuroscienziati per inferire il funzionamento interno dei circuiti cerebrali. Spesso, i ricercatori applicano una perturbazione a un gruppo specifico di neuroni e osservano il risultato per dedurre le proprietà del circuito. Questo nuovo lavoro suggerisce che tale interpretazione sia incompleta se ignora la rete circostante. La risposta osservata in un'area locale è un prodotto congiunto del proprio cablaggio interno e dell'influenza di regioni distanti. La stabilità del resto della rete è importante tanto quanto la stabilità della parte che viene testata. Se le regioni vicine sono instabili o hanno un numero specifico di modi instabili, la direzione della risposta può cambiare completamente. Lo studio non sostiene di aver risolto il mistero di come funziona il cervello, ma fornisce una correzione cruciale a come leggiamo i segnali del cervello. Evidenzia che le connessioni a lungo raggio del cervello non sono solo rumore di fondo; sono partecipanti attivi che possono creare o distruggere le stesse firme su cui gli scienziati fanno affidamento per comprendere il calcolo locale.

Le implicazioni di questo lavoro si estendono al modo in cui progettiamo i futuri esperimenti. Per comprendere veramente se una regione cerebrale è stabilizzata dall'inibizione, gli scienziati dovranno forse tenere conto del feedback proveniente dalle aree connesse, magari mantenendo costante l'attività di quelle regioni distanti durante un esperimento. Senza questo controllo, la vera natura del circuito locale rimane offuscata dall'influenza della rete. I ricercatori hanno utilizzato simulazioni con parametri specifici, come una frequenza di scarica basale di 5 per tutte le popolazioni e costanti temporali di 20 millisecondi, per garantire che i loro risultati fossero robusti. Hanno confermato che questi effetti rimanevano validi sia che le regioni connesse fossero stabili, instabili o esse stesse stabilizzate dall'inibizione. Il messaggio centrale è quello dell'interdipendenza: in un cervello dove le regioni sono strettamente accoppiate, il comportamento della parte è inestricabilmente legato al comportamento del tutto. Una risposta paradossa non è più un semplice test sì-o-no per la stabilità locale, ma un segnale complesso che riflette l'interazione dinamica dell'intero sistema.