Inter-regional interactions uncouple within-region inhibition stabilization and paradoxical responses

脳は孤立した島の集まりではなく、遠く離れた領域同士が絶えずささやき合う、広大で相互に連結された列島である。単一の領域内においても、ニューロンは興奮と抑制の繊細なバランスの中で通信している。興奮性ニューロンはアクセルのように作用して活動を前へと進め、抑制性ニューロンはブレーキのように作用してシステムが制御不能に陥るのを防ぐ。アクセルを強く踏み込みすぎたとき、エンジンをスムーズに動かし続けるためには、ブレーキを極めて精密にかけなければならない。この、強力な内部駆動を安定させるために強力な内部ブレーキが必要とされる特定の状態は、「抑制安定ネットワーク（inhibition-stabilized network）」として知られている。長年、科学者たちは、ある脳領域がこの状態で機能していることを確認するための特定の署名（シグネチャー）を探してきた。それが「逆説的反応（paradoxical response）」と呼ばれる、直感に反する反応である。もしそのような領域において、抑制性ニューロンの活動を人工的に高めたとしても、予想されるようには速く発火するのではなく、実際にはむしろ遅くなる。これは、最初のブレーキの急増が興奮性ニューロンをあまりにも効果的に抑制してしまうため、興奮性ニューロンが抑制性ニューロンの活動を維持するために必要な信号を送れなくなるからである。長い間、この減速は、抑制安定状態を示す決定的な指紋として扱われてきた。

しかし、コロンビア大学の研究者による新しい研究は、この指紋が脳全体という文脈で見ると誤解を招く可能性があることを示唆している。研究者たちは数学的モデルを構築し、コンピュータ・シミュレーションを実行することで、脳の各部位を個別に研究するのではなく、二つの脳領域が接続されている場合に何が起こるかを探求した。彼らは、異なる部分を繋ぐ長距離の配線が、ゲームのルールを完全に書き換えてしまうことを発見した。シミュレーションにおいて、彼らは、自然に抑制安定状態ではない領域であっても、隣接する領域からフィードバックを受けることによって、逆説的反応を示すように強制され得ることを発見した。逆に、真に抑制安定状態にある領域であっても、他の領域との接続が十分に強力であれば、その逆説的反応が消し去られてしまうこともある。この研究は、単一の領域で逆説的反応を観察することは、その領域が抑制安定状態であることの保証にはならず、また、そうでないことの証明にもならないことを示している。局所的な回路の振る舞いは、それ単体を見るだけでは理解できず、それが属するネットワーク全体のダイナミクスと不可分に結びついているのである。

これらの結論に達するために、チームは、それぞれ興奮性ニューロンの集団と抑制性ニューロンの集団を含む二つの脳領域のモデルを構築した。まず、彼らはそれらの領域を世界の他の部分から切り離された状態としてシミュレートした。この孤立した状態では、ルールは明快であった。もし興奮性ニューロンが助けなしでは不安定であれば、その領域は抑制安定であり、抑制性ニューロンをブーストするとそれらは減速した。しかし、研究者が現実の脳の構造を模して、長距離の投影によって二つの領域を接続したとき、その関係性は崩壊した。彼らは、これらの接続によって作られるフィードバックループが、単体では完璧に安定している領域においてさえ、逆説的反応を生じさせ得ることを示した。これらのケースにおいて、「逆説」は局所的な不安定性の兆候ではなく、ネットワークの集合的な振る舞いの結果であった。第二の領域からのフィードバックは、外部からの力として作用し、第一の領域の興奮性ニューロンの抑制を強化し、局所的な回路がそのような安定化を必要としていないにもかかわらず、抑制性ニューロンの発火率を低下させたのである。

研究者たちはまた、その逆も起こり得ることを発見した。彼らは、明らかに抑制安定しており、通常であれば逆説的反応を示す領域から実験を開始した。しかし、特定のタイプのフィードバックを持つ第二の領域と接続したとき、その逆説的反応は消失した。外部からのフィードバックが局所的な抑制を打ち消し、入力のブーストにもかかわらず、抑制性ニューロンがその発火率を維持、あるいは増加させることを可能にしたのである。これは、ある領域が深く抑制安定状態にありながら、期待される署名を示すことができない場合があることを意味していた。研究はさらに、これらの相互作用を特定の経路へと分解し、他の領域を経由する接続が、いかに効果的な興奮力または効果的な抑制力として作用するかを示した。もしネットワークを通る経路が局所の興奮性ニューロンの抑制を強化するならば、それは逆説的反応を促進する。もしその経路がその抑制に反対するならば、それは反応を阻止する。

これらの知見は、神経科学者が回路の特性を推論するために用いる標準的な手法に疑問を投げかけている。多くの場合、研究者は特定のニューロン群に摂動を与え、その結果を観察することで回路の特性を導き出そうとする。この新しい研究は、周囲のネットワークを無視する場合、そのような解釈は不完全であることを示唆している。局所領域で観察される反応は、自身の内部配線と、遠方の領域からの影響の共同産物である。残りのネットワークの安定性は、テストされている部分の安定性と同じくらい重要である。もし隣接する領域が不安定であったり、特定の数の不安定モードを持っていたりすれば、反応の方向性は完全に反転してしまう。この研究は、脳の仕組みの謎を解明したと主張しているのではなく、脳の信号の読み取り方に対する重要な修正を提供している。それは、脳の長距離接続が単なる背景ノイズではなく、科学者が局所的な計算を理解するために依存しているまさにその署名を、作り出したり破壊したりできる能動的な参加者であることを強調している。

この研究の含意は、将来の実験をどのように設計するかという点にも及ぶ。ある脳領域が抑制安定状態であるかどうかを真に理解するためには、科学者は、実験中にそれらの遠隔領域の活動を一定に保つなど、接続された領域からのフィードバックを考慮に入れる必要があるかもしれない。この制御なしでは、局所回路の真の性質は、ネットワークの影響によって隠されたままとなる。研究者たちは、結果が堅牢であることを確実にするために、すべての集団のベースライン発火率を5とし、時定数を20ミリ秒とするなどの特定のパラメータを用いたシミュレーションを行った。彼らは、接続された領域が安定していようと、不安定であろうと、あるいはそれ自体が抑制安定状態であろうと、これらの効果が成立することを確認した。核心となるメッセージは相互依存性である。領域同士が密接に結合している脳において、部分の振る舞いは全体の振る舞いと不可分に結びついている。逆説的反応は、もはや局所的な安定性を判断する単純なイエス・ノーのテストではなく、システム全体のダイナミックな相互作用を反映する複雑な信号なのである。