Inter-regional interactions uncouple within-region inhibition stabilization and paradoxical responses

Het brein is geen verzameling geïsoleerde eilanden, maar een uitgestrekt, onderling verbonden archipel waar verre regio's voortdurend tegen elkaar fluisteren. Binnen elke individuele regio communiceren neuronen in een delicaat evenwicht van excitatie en inhibitie. Excitatoire neuronen fungeren als het gaspedaal, dat de activiteit vooruit stuwt, terwijl inhibitoire neuronen fungeren als de remmen, om te voorkomen dat het systeem uit de hand loopt. Wanneer het gaspedaal te hard wordt ingedrukt, moeten de remmen met uitzonderlijke precisie worden toegepast om de motor soepel te laten draaien. Deze specifieke staat, waarbij sterke interne remming nodig is om een krachtige interne aandrijvende kracht te stabiliseren, staat bekend als een inhibitie-gestabiliseerd netwerk. Jarenlang hebben wetenschappers gezocht naar een specifieke handtekening om te bevestigen of een hersenregio in deze staat opereert: een contra-intuïtieve reactie die een paradoxale respons wordt genoemd. Als je de activiteit van de inhibitoire neuronen in een dergelijke regio kunstmatig verhoogt, vuren ze niet sneller zoals men zou verwachten; in plaats daarvan vertragen ze juist. Dit gebeurt omdat de initiële golf van remming de excitatoire neuronen zo effectief onderdrukt dat de excitatoire neuronen stoppen met het versturen van de signalen die de inhibitoire neuronen nodig hebben om te blijven vuren. Lange tijd werd dit vertragen beschouwd als een definitieve vingerafdruk van de inhibitie-gestabiliseerde staat.

Een nieuwe studie door onderzoekers aan Columbia University suggereert echter dat deze vingerafdruk misleidend kan zijn wanneer deze in de context van het hele brein wordt bekeken. De onderzoekers bouwden wiskundige modellen en voerden computersimulaties uit om te onderzoeken wat er gebeurt wanneer twee hersenregio's met elkaar verbonden zijn, in plaats van ze in isolatie te bestuderen. Ze ontdekten dat de langafstandsbedrading die verschillende delen van het brein verbindt, de regels van het spel volledig kan herschrijven. In hun simulaties ontdekten ze dat een regio die van nature niet inhibitie-gestabiliseerd is, gedwongen kan worden om een paradoxale respons te vertonen, simpelweg vanwege de feedback die het ontvangt van een buur. Omgekeerd kan een regio die werkelijk inhibitie-gestabiliseerd is, zijn paradoxale respons verliezen als de verbindingen met andere regio's sterk genoeg zijn. De studie laat zien dat het observeren van een paradoxale respons in een enkel gebied geen garantie is dat het gebied inhibitie-gestabiliseerd is, noch een bewijs dat het dat niet is. Het gedrag van een lokaal circuit kan niet begrepen worden door er alleen naar te kijken; het is onlosmakelijk verbonden met de dynamiek van het gehele netwerk waarin het zich bevindt.

Om tot deze conclusies te komen, construeerde het team een model van twee hersenregio's, die elk een populatie excitatoire neuronen en een populatie inhibitoire neuronen bevatten. Ze simuleerden de regio's eerst alsof ze losgekoppeld waren van de rest van de wereld. In deze geïsoleerde staat waren de regels eenvoudig: als de excitatoire neuronen zonder hulp instabiel waren, was de regio inhibitie-gestabiliseerd, en veroorzaakte het verhogen van de inhibitoire neuronen dat ze vertraagden. Maar toen de onderzoekers de twee regio's verbonden met langafstandsprojecties, die de werkelijke architectuur van het brein nabootsen, stortte de relatie in. Ze toonden aan dat de feedbacklus die door deze verbindingen werd gecreëerd, een paradoxale respons kon genereren in een regio die op zichzelf perfect stabiel was. In deze gevallen was de "paradox" geen teken van lokale instabiliteit, maar een resultaat van het collectieve gedrag van het netwerk. De feedback van de tweede regio fungeerde als een externe kracht die de onderdrukking van de excitatoire neuronen van de eerste regio versterkte en ervoor zorgde dat de inhibitoire neuronen hun vuursnelheid verlaagden, ook al had het lokale circuit dergelijke stabilisatie niet nodig.

De onderzoekers ontdekten ook dat het omgekeerde kon gebeuren. Ze begonnen met een regio die duidelijk inhibitie-gestabiliseerd was en normaal gesproken een paradoxale respons zou vertonen. Toen ze deze verbonden met een tweede regio met specifieke soorten feedback, verdween de paradoxale respons. De externe feedback werkte de lokale onderdrukking tegen, waardoor de inhibitoire neuronen hun vuursnelheid konden behouden of zelfs konden verhogen, ondanks de verhoging van de input. Dit betekende dat een regio diep inhibitie-gestabiliseerd kon zijn en toch de verwachte handtekening niet vertoonde. De studie bracht deze interacties verder uiteen in specifieke paden, waarbij werd aangetoond hoe verbindingen die via andere regio's reizen, kunnen fungeren als ofwel effectieve excitatoire of effectieve inhibitoire krachten. Als het pad door het netwerk de onderdrukking van de lokale excitatoire neuronen versterkt, bevordert het een paradoxale respons. Als het de onderdrukking tegengaat, voorkomt het de respons.

Deze bevindingen dagen de standaardmethode uit die neurowetenschappers gebruiken om de innerlijke werking van hersencircuits af te leiden. Vaak passen onderzoekers een perturbatie toe op een specifieke groep neuronen en observeren het resultaat om de eigenschappen van het circuit te deduceren. Dit nieuwe werk suggereert dat een dergelijke interpretatie incompleet is als het omliggende netwerk wordt genegeerd. De geobserveerde respons in een lokaal gebied is een gezamenlijk product van de eigen interne bedrading en de invloed van verre regio's. De stabiliteit van de rest van het netwerk is even belangrijk als de stabiliteit van het geteste deel. Als de naburige regio's instabiel zijn of een specifiek aantal instabiele modi hebben, kan de richting van de respons volledig omdraaien. De studie beweert niet het mysterie van hoe het brein werkt te hebben opgelost, maar biedt een cruciale correctie op hoe we de signalen van het brein lezen. Het benadrukt dat de langafstandsverbindingen van het brein niet slechts achtergrondruis zijn; het zijn actieve deelnemers die de zeer handtekeningen kunnen creëren of vernietigen waarop wetenschappers vertrouwen om lokale computatie te begrijpen.

De implicaties van dit werk strekken zich uit tot hoe we toekomstige experimenten ontwerpen. Om werkelijk te begrijpen of een hersenregio inhibitie-gestabiliseerd is, moeten wetenschappers mogelijk rekening houden met de feedback die afkomstig is van verbonden gebieden, bijvoorbeeld door de activiteit van die verre regio's constant te houden tijdens een experiment. Zonder deze controle blijft de ware aard van het lokale circuit verborgen door de invloed van het netwerk. De onderzoekers gebruikten simulaties met specifieke parameters, zoals een basisvuursnelheid van 5 voor alle populaties en tijdconstanten van 20 milliseconden, om hun resultaten robuust te maken. Ze bevestigden dat deze effecten standhielden, ongeacht of de verbonden regio's zelf stabiel, instabiel of inhibitie-gestabiliseerd waren. De kernboodschap is er een van onderlinge afhankelijkheid: in een brein waar regio's nauw gekoppeld zijn, is het gedrag van het deel onlosmakelijk verbonden met het gedrag van het geheel. Een paradoxale respons is niet langer een eenvoudige ja-of-nee-test voor lokale stabiliteit, maar een complex signaal dat de dynamische interactie van het gehele systeem reflecteert.