LARP1-DM15/Sgt is a reader for cap-adjacent 2`-O-ribose methylation in TOP ribosomal protein mRNAs required for localization to synapses

All'interno delle cellule degli animali, dalle mosche della frutta agli esseri umani, un minuscolo segnale chimico si trova proprio all'inizio di quasi ogni manuale di istruzioni per la costruzione delle proteine. Questo segnale, noto come cappuccio (cap), protegge il messaggio dalla distruzione e aiuta i macchinari cellulari a trovarlo. Per decenni, gli scienziati sapevano che un tipo specifico di zucchero attaccato a questo cappuccio, chiamato 2'-O-ribosio metilazione, era comune, ma non ne comprendevano il vero scopo. Era come trovare un sigillo su una lettera che tutti usavano, pur non sapendo cosa quel sigillo facesse realmente o chi fosse il destinatario. Senza questa conoscenza, un pezzo importante del puzzle riguardante il modo in cui le cellule controllano la loro crescita e come funziona il cervello rimaneva mancante.

Il cervello presenta una sfida unica per questo sistema. I neuroni sono cellule lunghe e ramificate dove il centro di comando, il nucleo, può trovarsi molto lontano dalle estremità dei rami dove i segnali vengono inviati e ricevuti. Per reagire rapidamente al mondo, queste estremità distanti devono produrre le proprie proteine sul posto, invece di aspettare che le istruzioni viaggino da tutto il centro. Questo processo, chiamato traduzione locale, richiede un approvvigionamento costante di mattoni fondamentali, specificamente i ribosomi, che sono le macchine molecolari che assemblano le proteine. Alcune delle istruzioni per costruire queste parti dei ribosomi sono scritte in un formato speciale che inizia con una specifica sequenza di lettere. Fino ad ora, non era chiaro come la cellula garantisse la sopravvivenza di queste specifiche istruzioni durante il viaggio verso le estremità distanti del neurone o come venissero riconosciute per questo compito speciale.

Un team di ricercatori si è messo in viaggio per risolvere questo mistero studiando la mosca della frutta, un classico modello per comprendere la biologia di base. Hanno iniziato osservando cosa accadeva quando le mosche erano prive degli enzimi responsabili dell'aggiunta di quel cruciale segnale di zucchero all'inizio dei loro messaggi. In queste mosche, le istruzioni per costruire le proteine ribosomiali, che sono essenziali per creare nuovi ribosomi, hanno iniziato a scomparire. I ricercatori hanno scoperto che, senza il segnale di zucchero, questi messaggi specifici erano instabili e si rompevano rapidamente. Ciò ha confermato che il segnale agisce come uno scudo, proteggendo queste vitali istruzioni dalla distruzione prima che possano essere utilizzate.

Tuttavia, la protezione era solo una parte della storia. I ricercatori volevano sapere come la cellula riconoscesse questi messaggi protetti e li inviasse nel posto giusto. Si sono concentrati su una proteina chiamata LARP1, nota per agganciarsi all'inizio delle istruzioni delle proteine ribosomiali. Hanno scoperto che, sebbene LARP1 potesse trattenere questi messaggi, lo faceva in modo molto più stretto quando il segnale di zucchero era presente. Eppure, anche con il segnale, il legame non era abbastanza forte da spiegare come questi messaggi viaggiassero così efficacemente verso le sinapsi, i punti di comunicazione tra i neuroni.

Il team ha poi cercato un partner che potesse aiutare LARP1 a svolgere il suo lavoro. Utilizzando una tecnica che incolla temporaneamente le proteine all'RNA che stanno toccando, hanno identificato una seconda proteina, che hanno chiamato Sgt. Questa proteina agisce come un "lettore" del segnale di zucchero. Quando i ricercatori hanno testato come questi proteine lavorassero insieme in una provetta, hanno ottenuto un risultato sorprendente. La presenza del segnale di zucchero permetteva a LARP1 e Sgt di formare una squadra compatta attorno al messaggio di RNA. Insieme, si legavano al messaggio centinaia di volte più fortemente di quanto potesse fare LARP1 da sola. Questa partnership era specifica; accadeva solo con i messaggi delle proteine ribosomiali che possedevano il segnale di zucchero, e non avveniva con altri tipi di messaggi.

Per vedere se questa partnership contasse in un animale vivente, i ricercatori hanno esaminato le sinapsi delle larve di mosca della frutta. Nelle mosche sane, hanno trovato sia LARP1 che Sgt seduti alle sinapsi, trattenendo i messaggi delle proteine ribosomiali. Ma nelle mosche prive del segnale di zucchero, o nelle mosche prive della proteina Sgt, questi messaggi non si trovavano da nessuna parte alle sinapsi. Inveve, le proteine e i messaggi rimanevano nel corpo principale della cellula. Ciò ha dimostrato che il segnale di zucchero, la proteina LARP1 e la proteina Sgt lavorano come un'unica unità per trasportare queste istruzioni verso le parti più remote del neurone.

Lo studio rivela un meccanismo preciso che il cervello utilizza per mantenere la sua capacità di comunicare e adattarsi. Usando un segnale chimico specifico per marcare certi messaggi, la cellula recluta una squadra specializzata di proteine che protegge quei messaggi dal decadimento e li guida verso le sinapsi. Ciò assicura che il macchinario necessario per costruire nuove proteine sia disponibile proprio dove serve, permettendo ai neuroni di ripararsi e rafforzare le loro connessioni in risposta all'esperienza. Le scoperte suggeriscono che questo sistema non riguarda solo la produzione di proteine, ma riguarda l'assicurare che il cervello abbia una fornitura autosufficiente di strumenti per funzionare correttamente, anche nelle sue parti più distanti del sistema nervoso.