LARP1-DM15/Sgt is a reader for cap-adjacent 2`-O-ribose methylation in TOP ribosomal protein mRNAs required for localization to synapses

In de cellen van dieren, van fruitvliegjes tot mensen, zit een minuscuul chemisch label aan het begin van bijna elke instructiehandleiding voor het bouwen van eiwitten. Dit label, bekend als een cap, beschermt het bericht tegen vernietiging en helpt de machinerie van de cel het te vinden. Decennialang wisten wetenschappers dat een specifiek type suiker dat aan deze cap is bevestigd, genaamd 2'-O-ribose methylering, algemeen voorkwam, maar ze begrepen de werkelijke functie ervan niet. Het was alsof men een zegel op een brief vond die iedereen gebruikte, maar niemand wist wat die zegel eigenlijk deed of voor wie deze bedoeld was. Zonder deze kennis bleef een groot deel van de puzzel over hoe cellen hun groei controleren en hoe de hersenen functioneren, ontbreken.

De hersenen vormen een unieke uitdaging voor dit systeem. Neuronen zijn lange, vertakte cellen waarbij het commandocentrum, de kern, ver verwijderd kan zijn van de uiteinden van de vertakkingen waar signalen worden verzonden en ontvangen. Om snel te kunnen reageren op de wereld, moeten deze verre uiteinden ter plekke hun eigen eiwitten kunnen maken, in plaats van te wachten tot instructies vanuit het centrum naar hen toe reizen. Dit proces, genaamd lokale translatie, vereist een constante aanvoer van bouwstenen, specifiek ribosomen, die de moleculaire machines zijn die eiwitten assembleren. Sommige van de instructies voor het maken van deze ribosoomonderdelen zijn geschreven in een speciaal formaat dat begint met een specifieke sequentie van letters. Tot nu toe was het onduidelijk hoe de cel ervoor zorgde dat deze specifieke instructies de reis naar de verre uiteinden van het neuron overleefden of hoe ze werden herkend voor deze speciale taak.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe om dit mysterie op te lossen door de fruitvlieg te bestuderen, een klassiek model voor het begrijpen van de basisbiologie. Ze begonnen door te kijken naar wat er gebeurde wanneer de vliegjes de enzymen misten die verantwoordelijk zijn voor het toevoegen van dat cruciale suikerlabel aan hun berichten. In deze vliegjes begonnen de instructies voor het bouwen van ribosomale eiwitten, die essentieel zijn voor het maken van nieuwe ribosomen, te verdwijnen. De onderzoekers ontdekten dat zonder het suikerlabel deze specifieke berichten instabiel waren en snel afbraken. Dit bevestigde dat het label fungeert als een schild, dat deze vitale instructies beschermt tegen vernietiging voordat ze kunnen worden gebruikt.

Bescherming was echter slechts een deel van het verhaal. De onderzoekers wilden weten hoe de cel deze beschermde berichten herkende en ze naar de juiste plek stuurde. Ze richtten zich op een eiwit genaamd LARP1, dat bekend staat om het vastpakken van het begin van de instructies voor ribosomale eiwitten. Ze ontdekten dat hoewel LARP1 deze berichten kon vasthouden, het dit veel steviger deed wanneer het suikerlabel aanwezig was. Toch was de binding, zelfs met het label, niet sterk genoeg om te verklaren hoe deze berichten zo effectief naar de synapsen reisden, de communicatiepunten tussen neuronen.

Het team zocht vervolgens naar een partner die LARP1 zou kunnen helpen bij zijn taak. Met behulp van een techniek waarbij eiwitten tijdelijk aan de RNA die ze aanraken worden geplakt, identificeerden ze een tweede eiwit, dat ze Sgt noemden. Dit eiwit fungeert als een lezer van het suikerlabel. Wanneer de onderzoekers testten hoe deze eiwitten samenwerkten in een reageerbuis, kwamen ze een opmerkelijk resultaat tegen. De aanwezigheid van het suikerlabel zorgde ervoor dat LARP1 en Sgt een hecht team vormden rond het RNA-bericht. Samen bonden zij zich honderden malen sterker aan het bericht dan LARP1 alleen zou kunnen. Deze samenwerking was specifiek; dit gebeurde alleen met de berichten voor ribosomale eiwitten die het suikerlabel bezaten, en dit kwam niet voor bij andere soorten berichten.

Om te zien of deze samenwerking ertoe deed in een levend dier, onderzochten de onderzoekers de synapsen van fruitvlieglarven. Bij gezonde vliegjes vonden ze zowel LARP1 als Sgt bij de synapsen zitten, terwijl ze de instructies voor ribosomale eiwitten vasthielden. Maar bij vliegjes die het suikerlabel misten, of bij vliegjes die het Sgt-eiwit misten, waren deze berichten nergens te vinden bij de synapsen. In plaats daarvan bleven de eiwitten en de berichten in het hoofdlichaam van de cel. Dit bewees dat het suikerlabel, het LARP1-eiwit en het Sgt-eiwit samenwerken als een enkele eenheid om deze instructies naar de verre uithoeken van het neuron te transporteren.

De studie onthult een precies mechanisme dat de hersenen gebruiken om hun vermogen tot communicatie en aanpassing te behouden. Door een specifiek chemisch label te gebruiken om bepaalde berichten te markeren, rekruteert de cel een gespecialiseerd team van eiwitten dat die berichten beschermt tegen verval en hen naar de synapsen leidt. Dit zorgt ervoor dat de machines die nodig zijn om nieuwe eiwitten te bouwen, direct beschikbaar zijn waar ze nodig zijn, waardoor neuronen zichzelf kunnen repareren en hun verbindingen kunnen versterken als reactie op ervaring. De bevindingen suggereren dat dit systeem niet alleen gaat over het maken van eiwitten, maar over het waarborgen dat de hersenen een zelfvoorzienende voorraad aan instrumenten hebben om correct te functioneren, zelfs in de meest verre delen van het zenuwstelsel.