LARP1-DM15/Sgt is a reader for cap-adjacent 2`-O-ribose methylation in TOP ribosomal protein mRNAs required for localization to synapses

초파리에서 인간에 이르기까지 동물의 세포 내부에는, 단백질을 만드는 거의 모든 지침서의 맨 앞부분에 아주 작은 화학적 태그가 놓여 있습니다. '캡(cap)'이라고 알려진 이 태그는 메시지가 파괴되지 않도록 보호하고 세포의 기계 장치가 이를 찾을 수 있도록 도와줍니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 캡에 붙어 있는 '2'-O-리보스 메틸화(2'-O-ribose methylation)'라고 불리는 특정 종류의 당이 흔하다는 사실은 알고 있었지만, 그것의 진정한 목적은 이해하지 못했습니다. 이는 마치 누구나 사용하는 편지의 봉인(seal)을 발견했지만, 그 봉인이 실제로 무엇을 하는지, 혹은 누가 읽도록 의도된 것인지 아무도 모르는 것과 같았습니다. 이 지식을 얻지 못함으로써, 세포가 어떻게 성장을 조절하고 뇌가 어떻게 기능하는지에 관한 퍼즐의 주요 조각이 빠져 있었습니다.

뇌는 이 시스템에 있어 독특한 과제를 제시합니다. 뉴런은 길고 가지가 뻗어 있는 세포로, 명령 센터인 핵이 신호를 보내고 받는 가지의 끝부분으로부터 멀리 떨어져 있을 수 있습니다. 세상에 빠르게 반응하기 위해, 이 먼 끝부분들은 중심부로부터 명령이 전달되기를 기다리는 대신, 그 자리에서 직접 단백질을 만들어내야 합니다. 이 과정을 '국소 번역(local translation)'이라고 하며, 여기에는 단백질을 조립하는 분자 기계인 리보솜, 즉 구성 요소들의 꾸준한 공급이 필요합니다. 리보솜 부품을 만드는 데 필요한 지침 중 일부는 특정한 글자 서열로 시작하는 특별한 형식으로 작성되어 있습니다. 지금까지는 세포가 어떻게 이 특정한 지침들이 뉴런의 먼 끝부분까지 가는 여정 동안 살아남도록 보장하는지, 혹은 어떻게 이 지침들이 특별한 과업을 위해 인식되는지 불분명했습니다.

연구팀은 기초 생물학을 이해하기 위한 고전적인 모델인 초파리를 연구하여 이 미스터리를 해결하고자 했습니다. 그들은 먼저 파리가 이 중요한 당 태그를 추가하는 데 책임이 있는 효소들을 결핍했을 때 어떤 일이 일어나는지 관찰했습니다. 이 파리들에서는 리보솜 단백질을 만드는 데 필수적인 리보솜을 새로 만들기 위한 지침들이 사라지기 시작했습니다. 연구진은 이 당 태그가 없으면 이 특정한 메시지들이 불안정해지고 빠르게 분해된다는 것을 발견했습니다. 이는 태그가 이 중요한 지침들이 사용되기 전에 파괴되지 않도록 보호하는 방병 역할을 한다는 것을 확인시켜 주었습니다.

하지만 보호는 이야기의 일부일 뿐이었습니다. 연구진은 세포가 어떻게 이 보호된 메시지를 인식하고 적절한 장소로 보내는지 알고 싶었습니다. 그들은 리보솜 단백질 지침의 시작 부분을 붙잡는 것으로 알려진 LARP1이라는 단백질에 주목했습니다. 그들은 LARP1이 이 메시지들을 붙잡을 수는 있지만, 당 태그가 존재할 때 훨씬 더 단단하게 붙잡는다는 것을 발견했습니다. 그러나 태그가 있음에도 불구하고, 그 결합력은 이 메시지들이 뉴런 사이의 통신 지점인 시냅스로 효과적으로 이동하는 것을 설명하기에는 충분히 강하지 않았습니다.

연구팀은 LARP1이 임무를 수행하는 데 도움을 줄 수 있는 파트너를 찾았습니다. 단백질을 접촉하고 있는 RNA에 일시적으로 접착시키는 기술을 사용하여, 그들은 Sgt라고 명명한 두 번째 단백질을 식별했습니다. 이 단백 l은 당 태그를 읽어내는 '독자(reader)' 역할을 합니다. 연구진이 실험실 내 시험관에서 이 단백질들이 어떻게 함께 작용하는지 테스트했을 때, 놀라운 결과가 나왔습니다. 당 태그의 존재는 LARP1과 Sgt가 RNA 메시지 주변에 단단한 팀을 형성하도록 허용했습니다. 이들은 LARP1 단독일 때보다 수백 배 더 강력하게 메시지에 결합했습니다. 이 파트너십은 매우 구체적이었습니다. 이는 오직 당 태그가 있는 리보솜 단백질 메시지와만 일어났으며, 다른 유형의 메시지에서는 발생하지 않았습니다.

이 파트너십이 살아있는 동물에게도 중요한지 확인하기 위해, 연구진은 초파리 유충의 시냅스를 조사했습니다. 건강한 파리에서는 시냅스에 LARP1과 Sgt가 모두 앉아 리보로솜 단백질 메시지를 붙잡고 있는 것을 발견했습니다. 하지만 당 태가 결핍된 파리나 Sgt 단백질이 없는 파리에서는 시냅스에서 이 메시지들을 찾아볼 수 없었습니다. 대신, 단백질과 메시지들은 세포의 본체에 머물러 있었습니다. 이는 당 태그, LARP1 단백질, 그리고 Sgt 단백질이 하나의 단위로서 작동하여 이 지침들을 뉴런의 먼 곳까지 운반한다는 것을 입증했습니다.

이 연구는 뇌가 자신의 소통 및 적응 능력을 유지하기 위해 사용하는 정밀한 메커니즘을 밝혀냈습니다. 특정 화학적 태그를 사용하여 특정 메시지를 표시함으로써, 세포는 해당 메시지를 보호하고 시냅스로 안내하는 특화된 단백질 팀을 모집합니다. 이는 새로운 단백질을 만드는 데 필요한 기계 장치가 필요한 바로 그곳에 준비될 수 있도록 보장하며, 뉴런이 경험에 대응하여 스스로를 수리하고 연결을 강화할 수 있게 합니다. 이 발견은 이 시스템이 단순히 단백질을 만드는 것에 관한 것이 아니라, 뇌가 신경계의 가장 먼 부분에서도 올바르게 기능할 수 있도록 자가 지속 가능한 도구 공급원을 확보하는 것에 관한 것임을 시사합니다.